辛伐他汀治療非酒精性脂肪性肝病患者的效果與血脂動態變化的觀察

彭棟柱 陸靜靜 項時昊

浙江省寧波市北侖區人民醫院消化科，浙江寧波 315800

隨著生活水平提高，近年來非酒精性脂肪肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）發病率呈逐年升高趨勢，有資料顯示我國上海市成人NAFLD患病率已高達15%[1]，成為繼病毒性肝炎之后的第2大類肝臟疾病。NAFLD是一種與遺傳-環境-代謝應激相關的疾病，是以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，但無大量飲酒和其他明確肝臟損傷因素的臨床綜合征[2]，如不及時干預，可由非酒精性單純性脂肪肝（non alcoholic fatty liver，NAFL）發展至肝發生不可逆轉的損害，如進展為非酒精性脂肪性肝炎（non alcoholic stestohepatitis，NASH），甚至是非酒精性脂肪性肝硬化。但由于其病因和發病機制不完全明確，目前尚缺乏特效治療方法。由于脂代謝異常是導致NALFD的重要因素之一[3]，本研究旨對辛伐他汀治療NAFLD的臨床效果進行觀察和分析。現報道如下：

表1 三組患者一般資料比較[n（%）]

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年8月～2012年10月在浙江省寧波市北侖區人民醫院（以下簡稱“我院”）住院的NAFLD患者120例，納入標準：符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪肝病診療指南（2010年修訂版）》制定的診斷標準[4]；了解本研究目的并同意納入研究。排除標準：酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝炎；肝臟巨大囊腫；既往有任何降脂藥物服用史（包括非他汀類降脂藥物）；合并甲狀腺功能異常。按隨機數字表法將患者分為三組，每組各40例。三組患者年齡、性別、臨床分型及合并癥比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究方案經我院醫學倫理委員會通過。

1.2 方法

所有受試者均給予生活方式改善方案指導，如控制體重、戒酒、體育鍛煉等，并根據合并癥情況給予降壓、降糖等常規治療。大劑量組在常規治療基礎上加用辛伐他汀（杭州默沙東制藥有限公司，規格為20 mg/片，批號H19990366）40 mg/d；小劑量組在常規治療基礎上加用辛伐他汀（杭州默沙東制藥有限公司，規格為10 mg/片，批號 H10970385）10 mg/d；對照組僅給予常規治療。療程6個月。

1.3 指標檢測

受試者于治療前、療程結束后采靜脈血送檢血脂和肝功能。血脂指標包括血清總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST），均采用日立公司7170A型全自動生化分析儀檢測。

1.4 療效判斷標準

根據患者癥狀、肝臟B超檢查、肝功能及血脂指標情況判斷。治愈：臨床癥狀控制，肝功能及血脂在正常范圍，肝臟B超檢查脂肪肝消失、肝臟大小正常；顯效：臨床癥狀控制，肝臟B超檢查及肝功能、血脂指標有明顯改善；有效：臨床癥狀改善，肝臟B超檢查及肝功能、血脂指標有所好轉；無效：臨床癥狀無改善或惡化，肝臟B超檢查及肝功能、血脂指標無明顯改善或加重[5-6]。有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間均數和比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗，治療前后均數比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后血脂水平比較

治療前三組TC、TG水平比較，差異均無統計學意義（F=1.06、1.52，均 P ＞ 0.05）。治療后各組 TC、TG水平均較治療前降低，差異有統計學意義（均P＜0.05）；治療后除小劑量組TG與對照組TG比較差異無統計學意義（q=1.60，P ＞ 0.05）外，各組間 TC、TG 比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），且在大劑量組、小劑量組、對照組依次升高。見表2。

表2 三組治療前后血脂水平比較（mmol/L，±s）

表2 三組治療前后血脂水平比較（mmol/L，±s）

6.78±1.13 3.27±0.65 6.49±1.06 4.42±0.87 6.83±1.24 5.60±0.93 4.90±1.77 2.45±0.63 4.88±1.64 3.32±0.72 4.93±1.80 3.51±1.36總膽固醇 三酰甘油大劑量組治療前治療后小劑量組治療前治療后對照組治療前治療后40 40 40組別 例數

2.2 三組療效比較

大劑量組、小劑量組和對照組有效率分別為90.00%、82.5%和60.00%，大劑量組和小劑量組療效比較，差異無統計學意義（Z=-0.81，P ＞ 0.05），但兩組療效與對照組比較差異均有統計學意義（Z=-3.05、-2.25，均 P ＜ 0.05）。 見表 3。

表3 三組療效比較 [n（%）]

3 討論

脂肪肝是一種以肝細胞彌漫性脂肪變性為主的臨床病理綜合征。NAFLD的發病機制至今尚未完全闡明，目前被廣為接受的是“二次打擊”學說。該學說認為“初次打擊”主要是胰島素抵抗誘導肝細胞脂肪變性，肝臟內脂質代謝紊亂，使肝臟對各種損傷因素及炎癥反應的易感性增高。氧化應激、炎性細胞因子釋放及線粒體功能異常誘導肝臟發生炎癥、壞死和纖維化，即“二次打擊”[7]。

病理研究顯示，NAFLD是一種以肝細胞彌漫性脂肪變性為主，伴有肝細胞壞死、炎癥細胞浸潤、竇周纖維化等改變的一種的臨床病理綜合征[8]。辛伐他汀是一種羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其作用機制為通過抑制體內合成膽固醇限速酶的活性，競爭性抑制內源性膽固醇合成，為臨床常用于治療高脂血癥的藥物之一。本研究顯示，不論是大劑量辛伐他汀組還是小劑量辛伐他汀組，其降血脂強度均顯著高于對照組，且對NAFLD的療效亦顯著優于對照組，表明辛伐他汀可通過降低血脂水平，減輕肝臟脂質沉積，達到改善NAFLD臨床癥狀和降低肝酶指標的作用。國內俞金蓮[9]研究亦顯示，在生活方式干預的基礎上加用小劑量辛伐他汀治療NAFLD能在降脂的同時有效改善肝細胞功能。基礎研究還顯示辛伐他汀能明顯減輕NAFLD大鼠模型肝臟脂肪變性、炎癥及纖維化程度，表明辛伐他汀在NAFLD纖維化發展中起保護作用[10]。

本研究發現，雖然大劑量組血脂水平降低較小劑量組更顯著，但兩組治療NAFLD的有效率差異并無統計學意義（P＞0.05），表明單純強化降脂可能并不能進一步提高其治療NAFLD的療效。已有研究[11-12]證實，二甲雙胍和吡格列酮可改善胰島素抵抗，從而改善NAFLD血脂代謝、肝臟炎癥損傷和纖維化程度；甜菜堿、維生素E等可通過抗氧化應激達到治療NAFLD的目的；肝細胞保護劑亦能通過改善肝細胞代謝、減輕肝細胞損傷，從而改善NAFLD癥候群。上述研究表明NAFLD是多因素參與的復雜病理過程，脂質代謝異常只是其中一種機制，這可能是大劑量辛伐他汀并不優于小劑量辛伐他汀的原因。

綜上所述，本研究結果表明，辛伐他汀能通過降低血脂水平，從而有效改善肝細胞功能，緩解NAFLD臨床癥狀。但增加辛伐他汀劑量并不能進一步提高療效。因此，在應用辛伐他汀治療NAFLD同時，應針對不同患者的病理狀態聯合用藥以提高療效。

[1]Fan JG，Farrell GC.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol，2009，50（1）：204-210.

[2]董姝，劉平，孫明瑜.非酒精性脂肪肝的治療研究進展[J].遼寧中醫雜志，2013，40（3）：599-602.

[3]丁潔霞，厲有名.非酒精性脂肪性肝病的脂質組學研究[J].國際消化病雜志，2012，32（3）：132-133，137.

[4]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）[J].中華肝臟病雜志，2010，18（3）：163-166.

[5]Farrell GC，Chitmri S，Lau GK，et al.Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region：executive summary[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22（6）：775-777.

[6]Ali R，Cusi K.New diagnostica nd treatmenta pproaches in nonalcoholic fatty liver discase （NAFLD）[J].Ann Med，2009，41（2）：265-278.

[7]孫文靜，熊吉，陳東風，等.內質網-線粒體對話在非酒精性脂肪性肝病發病機制中的作用[J].中華肝臟病雜志，2011，19（9）：648-650.

[8]張大鹍，陳敏，王瑞芳，等.聲輻射力脈沖成像定量評價非酒精性脂肪性肝病與病理對照研究[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2012，6（15）：4253-4257.

[9]俞金蓮.小劑量辛伐他汀治療非酒精性脂肪性肝病34例[J].中國中西醫結合消化雜志，2011，19（6）：409-410.

[10]王瑋.辛伐他汀對非酒精性脂肪性肝纖維化的影響及其分子機制[D].石家莊：河北醫科大學，2011.

[11]Ibrahim MA，Kelleni M，Geddawy A.Nonalcoholic fatty liver disease：current and potential therapies[J].Life Sci，2013，92（2）：114-118.

[12]范建高，沈峰.2012年脂肪性肝病診療進展[J].中華肝臟病雜志，2013，21（3）：170-172.