血清S-CD105在結直腸癌中的表達及臨床意義

張慧明，陸光生，高建茹

實體腫瘤的生長與轉移依賴于腫瘤組織中新生血管的生成［1］。CD105參與血管的生成，在有新血管生成的組織及腫瘤組織處于增殖狀態的血管內皮細胞中強表達［2］，并促進腫瘤細胞過度增殖和侵襲轉移［3］。本研究旨在通過探討結直腸癌患者血清中CD105的可溶性成分(S-CD105)在手術前、后的變化情況及其與臨床指標的關系，推斷其對評價預后和監測復發與轉移的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2007年7月—2012年2月經我院外一科診治的原發性結直腸癌35例(結直腸癌組)，術后經病理檢查證實均為腺癌。其中男18例，女17例;年齡43～85歲，中位年齡62歲。選取2011年10—11月我院消化科腸鏡下活檢病理證實結直腸息肉10例(結直腸息肉組)，男5例，女5例;年齡40～73歲，中位年齡59歲。選取2011年10月—2012年2月我院體檢中心健康成人(經常規體檢未見異常)作為對照組，男6例，女4例;年齡35～53歲，中位年齡42歲。3組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 結直腸癌組分別于手術前和手術后第3周，用含有促凝劑的負壓采血管留取晨起空腹外周靜脈血4 ml，結直腸息肉組和對照組于體檢時留取外周靜脈血4 ml。所有標本均在留取后30 min內，4℃、3000 r/min 離心 5 min，取血清標本于－80℃冰箱保存，待統一測定，避免反復凍融。采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定樣品中S-CD105濃度，試劑盒由美國 R＆D公司(Human Endoglin/CD105 Immunoassay)提供，實驗操作完全由專業人員按產品說明書要求進行。

1.3 統計學方法 應用SPSS 11.5軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗和方差分析。α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 3組血清S-CD105濃度比較 S-CD105濃度結直腸癌組術前為(3.774 ±0.610)ng/ml，術后為(3.055 ±0.567)ng/ml;結直腸息肉組為(3.300 ±0.390)ng/ml;對照組為(3.268 ±0.351)ng/ml。結直腸癌組術前S-CD105濃度均高于術后(t=7.647，P=0.000)及結直腸息肉組(t=2.310，P=0.026)、對照組(t=2.493，P=0.017);結直腸息肉組和對照組比較差異無統計學意義(t=0.824，P=0.415);結直腸癌組術后S-CD105濃度均低于結直腸息肉組和對照組，但差異無統計學意義(F=1.306，P=0.280)。

2.2 結直腸癌患者血清S-CD105濃度與臨床病理指標的關系 結直腸癌患者血清S-CD105濃度與淋巴結轉移 Dukes分期、血管內皮生長因子(VEGF)表達顯著相關(P＜0.05)，而與腫瘤直徑和部位無關(P＞0.05)。見表1。

2.3 隨訪情況 結直腸癌組術后1～3年返院復查5例發生遠處轉移，檢測其血清S-CD105濃度最低為 5.263 ng/ml，最高為 7.736 ng/ml。

3 討論

CD105是轉化生長因子-β(TGF-β)受體復合物的組成部分，能夠調節血管的生成、發展［4］，為一種同型二聚體的膜結合性糖蛋白，有2種異構體:LCD105和S-CD105，后者是CD105的可溶性成分。CD105在大、小血管內皮細胞中高度表達，主要存在于內皮細胞的血管腔面一側，在有血管生成的組織，如愈合中的傷口、銀屑病、胚胎及腫瘤組織的內皮細胞中特異性高表達，不僅是內皮細胞增殖的相關標記物，而且是血管生成的基礎［5-7］，并被認為是一個新的腫瘤血管的治療靶點［8］。CD105的作用主要為拮抗TGF-β對血管內皮細胞的抑制作用［9］。

表1 結直腸癌患者血清S-CD105濃度與臨床病理指標的關系(±s，ng/ml)

表1 結直腸癌患者血清S-CD105濃度與臨床病理指標的關系(±s，ng/ml)

注:S-CD105為CD105的可溶性成分

臨床病理指標 例數 S-CD105濃度－1.486 0.147≤5 21 3.650 ±0.515＞5 14 3.958 ±0.710淋巴結轉移 3.897 0.000有17 4.142 ±0.629無18 3.464 ±0.390 Dukes分期 7.382 0.002 A 期 5 3.433 ±0.484 B 期 15 3.498 ±0.369 C+D 期 15 4.163 ±0.645腫瘤部位 0.093 0.926結腸 23 3.780 ±0.627直腸 12 3.760 ±0.605血管內皮生長因子 3.878 0.023－6 3.767 ±0.332+8 3.568 ±0.367++ 15 3.684 ±0.680 F/t P腫瘤直徑(cm)+++ 6 4.597 ±0.464

CD105在結直腸癌及乳腺癌內皮細胞中增量表達，且血清中CD105水平的增高與結直腸癌患者發生腫瘤轉移存在相關性［10-11］。Takahashi等［12］研究發現，發生腫瘤轉移者血清CD105水平顯著高于未發生腫瘤轉移者。

本研究結果顯示，結直腸癌組血清S-CD105濃度明顯高于結直腸息肉組及對照組，術后血清SCD105濃度較術前明顯降低，與結直腸息肉組和對照組比較差異均無統計學意義。這與國外研究結果一致［12］。在結直腸癌患者中，有淋巴結轉移、Dukes分期晚者血清S-CD105濃度升高明顯，腫瘤組織VEGF強表達者血清S-CD105濃度亦明顯升高，提示結直腸癌患者血清中升高的S-CD105主要來自于腫瘤組織新生血管內皮細胞。因而血清S-CD105可作為評價結直腸癌患者預后的重要指標。此外，本研究中5例結直腸癌術后1～3年發生遠處轉移，其血清S-CD105濃度顯著升高，與Rubatt等［13］的研究結果相符，推測血清S-CD105可作為一種監測結直腸癌術后復發與轉移的指標。

目前，抗血管生成療法是腫瘤治療研究的熱點［14-16］，以CD105為靶點，應用抗 CD105單克隆抗體治療腫瘤，可以抑制腫瘤生長并使腫瘤體積縮小，在動物實驗中已經證實且動物耐受性較好［17-20］。Vo等［10］將血清CD105水平檢測應用于乳腺癌抗血管生成療法中。因此檢測實體腫瘤患者血清CD105，可能在腫瘤的治療方面具有重要的臨床價值。

［1］Zee Y K，O＇Connor J P，Parker G J.Imaging angiogenesis of genitourinary tumors［J］.Nat Rev Urol，2010，7(2):69-82.

［2］Wikstrom P，Lissbrant I F，Stattin P，et al.Endoglin(CD105)is expressed on immature blood vessels and is a marker for survival in prostate cancer［J］.Prostate，2002，51(4):268-275.

［3］Goumans M J，Liu Z，ten Dijke P.TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction［J］.Cell Res，2009，19(1):116-127.

［4］Li Y L，Ye F，Cheng X D.Identification of glia maturation factor beta as an independent prognostic predictor for serous ovarian cancer［J］.Eur J Cancer，2010，46(11):2104-2118.

［5］黃維清，于建憲.CD105的分子結構及其分布［J］.齊魯醫學雜志，2005，20(3):225-228.

［6］Seon B K，Matsuno F，Haruta Y，et al.Long-lasting complete inhibition of human solid tumors in SCID mice by targeting endothelial cells of tumor vasculature with antihuman endoglin immunotoxin［J］.Clin Cancer Res，1997，3(7):1031-1044.

［7］Li D Y，Sorensen L K，Brooke B S，et al.Defective angiogenesis in mice lacking endoglin［J］.Science，1999，284(5419):1534-1537.

［8］Wang C，Weng Y，Wang H.Relationship between the expression of thymidylate synthase，thymidine phosphorylase and dihydropyrimidine dehydrogenase and survival in epithelial ovarian cancer［J］.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2010，30(4):494-499.

［9］Li C，Hampson I N，Hampson L，et al.CD105 antagonizes the inhibitory signaling of transforming growth factor beta1 on human vascular endothelial cells［J］.FASEB J，2000，14(1):55-64.

［10］Vo M N，Evans M，Leitzel K.Elevated plasma endoglin(CD105)predicts decreased response and survival in a metastatic breast cancer trial of hormone therapy［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，119(3):767-771.

［11］葉立群，張謝夫，趙春臨，等.結直腸癌組織STAT3和MMP-9表達及其與血管生成相關性的研究［J］.中華腫瘤防治雜志，2011，18(12):949-952.

［12］Takahashi N，Kawanishi Tabata R，Haba A，et al.Association of serum endoglin with metastasis in patients with colorectal，breast，and other solid tumors，and suppressive effect of chemotherapy on the serum endoglin［J］.Clin Cancer Res，2001，7(3):524-532.

［13］Rubatt J M，Darcy K M，Hutson A，et al.Independent prognostic relevance of microvessel density in advanced epithelial ovarian cancer and associations between CD31，CD105，p53 status，and angiogenic marker expression:A Gynecologic Oncology Group study［J］.Gynecol Oncol，2009，112(3):469-474.

［14］Banerjee S，Dhara S K，Bacanamwo M.Endoglin is a novel endothelial cell specification gene［J］.Stem Cell Res，2012，8(1):85-96.

［15］吳宏菊，辛彥.節律化療抗血管生成效應的研究進展［J］.中華腫瘤防治雜志，2011，18(6):473-476.

［16］韓英，林延鵬，劉冬艷，等.培哚普利對小鼠移植性肝癌生長及新生血管生成的抑制作用研究［J］.中國煤炭工業醫學雜志，2009，12(5):797-799.

［17］Matsuno F，Haruta Y，Kondo M，et al.Induction of lasting complete regression of preformed distinct solid tumors by targeting the tumor vasculature using two new anti-endoglin monoclonal antibodies［J］.Clin Cancer Res，1999，5(2):371-382.

［18］張輝，劉新福，孫建群，等.蘆薈對多柔比星外滲性損傷大鼠創面組織CD105和ICAM-1及VEGF影響的觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，(18):1418-1421.

［19］Tabata M，Kondo M，Haruta Y，et al.Antiangiogenic radioimmunotherapy of human solid tumors in SCID mice using(125)I-labeled anti-endoglin monoclonal antibodies［J］.Int J Cancer，1999，82(5):737-742.

［20］Fonsatti E，Jekunen A P，Kairemo K J，et al.Endoglin is a suitable target for efficient imaging of solid tumors:in vivo evidence in a canine mammary carcinoma model［J］.Clin Cancer Res，2000，6(5):2037-2043.