路優泰對2型糖尿病合并抑郁癥胰島素抵抗的影響

孫亞東，馬 彥，趙巧丹，林永麗，姜艷靜，薛淑云 (吉林省人民醫院，吉林 長春 130021)

抑郁癥是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，且心境低落與其處境不相稱，嚴重者可出現自殺念頭和行為。多數病例有反復發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉為慢性。2型糖尿病(T2DM)的發病機理為胰島素分泌絕對或相對不足和胰島素抵抗所致，目前發病率已達到10%左右，已成為繼腫瘤及心腦血管病之后第三大嚴重危害人們身體健康的疾病。近年來國內外研究報道，糖尿病患者合并抑郁癥的發病率明顯高于正常人，尤其是血糖控制差、合并有慢性并發癥的老年糖尿病患者，而血糖控制不良又可加重抑郁。抑郁狀態可使患者的機體處于應激狀態，致胰高血糖素升高，機體對胰島素的敏感性降低，進而誘發胰島素抵抗［1］，增加了糖尿病并發癥的發生。路優泰是植物提取物，廣泛應用于臨床抑郁癥治療。但路優泰在治療中對2型糖尿病本身影響的機制目前尚不明確。本研究通過觀察治療前后代表胰島β-cell分泌功能及胰島素抵抗的指標 C-P、INS、GHbA1C、HOMA-β-cell、HOMA-IR等，判定其臨床意義，并進一步探討路優泰對胰島素抵抗影響的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究共入選30例單純T2DM患者及60例T2DM合并抑郁癥患者，其臨床資料填入統一的調查表。入選病例均來自本科室2006年1月～2006年12月門診及住院患者。入選條件:男、女比例適當，年齡均＜65歲，糖尿病診斷及分型根據1999年WHO的T2DM診斷標準;抑郁癥診斷以漢米爾頓抑郁量表(HRSD)及自評抑郁量表(SDS)為標準。所有病例發病以來未行任何抗抑郁藥物治療，無應激狀態，無心腦血管病變，無嚴重肝腎功能損傷，排除其他影響糖代謝的疾病。以30例單純T2DM為對照組(Ⅰ組)，男15例，女15例，年齡(53.1±11.9)歲;60例T2DM合并抑郁癥患者根據病情，基本匹配分為兩組:治療組(Ⅱ組)30例，男17例、女13例，年齡(52.8±12.9)歲，以路優泰300 mg，2次/d口服;非治療組(Ⅲ組)，男16例，女14例，年齡(51.9±12.3)歲，不服用任何抗抑郁藥物。三組所有病例均采用人胰島素類似物Aspart(諾和銳，丹麥產)，進行個體化降糖治療，以空腹血糖≤6.0 mmol/L、餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L為糖尿病控制目標。三組間在年齡、性別、種族等因素上保持齊同可比性。

1.2 研究方法:測定入選者身高、體重，計算體重指數(BMI)。受檢者平臥10 min后，用汞柱血壓計測量坐位右上肢血壓2次，取兩次讀數平均值。空腹12 h后次晨抽取靜脈血。血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法。GHbA1C用微柱層析法測定。所有患者均收入院治療，飲食控制1～3 d后，次晨空腹采靜脈血檢測血糖(葡萄糖氧化酶法)、HbA1c(美國Bio-Rad-10血紅蛋白A1c測定儀應用離子交換高效液相色譜法測定)、胰島素、C肽(中國原子能科學研究院提供試劑盒應用放免法測定)及肝功能、腎功能(全自動生化分析儀)。用德國倍朗血糖儀(葡萄糖氧化酶法)監測全天血糖，以 FPG＜6.1 mmol/L、PPG＜8.0 mmol/L以及HbA1C＜6.5%為血糖控制目標。CSII治療12周后，停用胰島素，患者僅堅持飲食及運動治療。次晨空腹重復上述檢查。用穩態模型(Homa)評估胰島素抵抗和β細胞功能。用Homa計算胰島素抵抗(Homa-IR=FPG×空腹胰島素/22.5)和β細胞功能［Homa-β=20×空腹胰島素/(FPG-3.5)］。所有患者一直堅持飲食及運動治療并隨訪8周:患者自行監測，若停用胰島素泵1周內FPG＜7.0 mmol/L，2hPG≤11.0 mmol/L者視為治療成功者，監測過程中FPG＞7.0 mmol/L和(或)2hPG＞11.0 mmol/L超過2次視為治療失敗者，加用口服降糖藥并繼續隨訪。所有研究對象每3個月來院檢查肝功及腎功、HbA1c、空腹及餐后2h血糖、胰島功能、記錄體重變化。

2 結果

2.1 對照組、非治療組、治療組各臨床指標的比較:見表1。表明各組患者在治療前后各項臨床指標均較前好轉，以治療組好轉最明顯，療效最好。

表1 各組患者治療前后各項觀察指標比較(±s)

表1 各組患者治療前后各項觀察指標比較(±s)

組別 HbAIC(%) FG(mmol/L)PG2h(mmol/L)治療組 治療前8.4±0.9 9.25±2.18 12.54±0.83治療后 7.2±1.3 6.36±2.24 8.98±1.96非治療組 治療前 8.1±1.1 9.82±1.92 13.62±0.92治療后 7.8±1.2 8.27±1.56 10.14±1.28對照組 治療前 7.9±1.5 9.31±1.97 11.75±2.14治療后7.4±1.1 7.42±1.53 9.27±1.69

2.2 治療組胰島素抵抗相關指標的簡單分析及回歸分析:見表2。經過治療后胰島素抵抗減輕，且差異有統計學意義(P＜0.05)。

表2 治療前后胰島素抵抗相關指標對比(±s)

表2 治療前后胰島素抵抗相關指標對比(±s)

項目 治療前 治療后 治療后6周 治療后12周 P值HOMA-IR 4.87±1.47 2.27±0.92 1.85±0.83 1.68±0.72 ＜0.05 Homa-β 43.76±13.95 90.15±16.8 107.43±17.31 109.37±15.32 ＜0.001

2.3 路優泰治療情況進行簡單相關及多元逐步回歸分析:見表3～4。路優泰治療后患者的HRSD及SDS評分較治療前明顯改善，兩組間比較，治療組明顯優于非治療組，差異有統計學意義。

表3 治療前后HRSD評分的比較(±s)

表3 治療前后HRSD評分的比較(±s)

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表4 治療前后SDS評分的比較(±s)

表4 治療前后SDS評分的比較(±s)

組別 治療前 治療后 t值 P值治療組66.29±7.38 45.81±5.92 2.94 ＜0.05非治療組61.37±9.84 58.79±4.65 2.51 ＜0.05

3 討論

T2DM易伴發抑郁的病因尚未完全闡明，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能失衡、皮質醇分泌節律紊亂、胰島素抵抗、肥胖等諸多種因素有關。目前認為2型糖尿病患者血糖增高導致機體出現應激樣反應，使血漿皮質醇、胰高血糖素、生長素等增多，并且長期的高血糖引發皮質醇活性的改變，使患者出現抑郁情緒或抑郁癥。與此同時，2型糖尿病患者血糖控制不良、嚴格的飲食、鍛煉要求和高昂的治療費也極易導致患者產生抑郁情緒或抑郁癥。抑郁癥一方面可使患者因情緒低落焦慮導致進食不規律，軀體活動減少，治療依從性差導致患者血糖控制不佳，另一方面又可以誘發神經內分泌如腎上腺皮質軸或自主神經系統活性的增高也會引起患者腹部脂肪沉積，向心性肥胖，高脂血癥、胰島素敏感性下降等胰島素抵抗綜合征使患者血糖升高。Dintenfass［2］研究表明，抑郁癥患者的血液黏滯因素升上，血漿黏度、紅細胞聚集等因素比正常人顯著升高。然而血液黏度的增加，紅細胞變形能力的下降，可以導致微循環障礙，嚴重影響骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，增加胰島素抵抗［3］。伴有抑郁癥的糖尿病患者血糖控制不佳、微血管和大血管并發癥明顯高于非抑郁糖尿病患者。有證據表明抑郁、焦慮等負性情緒降低了糖尿病患者的自我管理能力和對醫囑的依從性，處理人際關系的能力及生活自理能力下降，這些影響會導致患者病情惡化。可見，2型糖尿病與抑郁癥之間有著密切的聯系，本研究旨在研究應用路優泰對2型糖尿病合并抑郁癥的患者進行抗抑郁治療后其胰島功能的變化，進而討論路優泰對2型糖尿病合并抑郁癥患者胰島素抵抗的影響。

近年來的研究認為［4-5］，金絲桃素和貫葉金絲桃素可能是圣·約翰草提取物抗抑郁的關鍵成分。圣·約翰草提取物片(路優泰)具有多重抗抑郁作用，其中的金絲桃素(hypericin)和貫葉金絲桃素(hyperforin)可同時抑制突觸前膜對去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)的重吸收，使突觸間隙內三種神經遞質的濃度增加，其抗抑郁效果已得到證實［6～7］。國外 Fann 等［8］研究表明，抗抑郁治療不僅能有效緩解抑郁癥狀，而且能防止腦細胞死亡和促進與記憶相關區域的神經細胞再生。另外，體內實驗表明，貫葉金絲桃素可上調腦內5-HT受體，發揮其抗抑郁作用。提取物其他未知部分可抑制兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)和白細胞介素的釋放。許多臨床研究表明，圣·約翰草提取物對輕、中度抑郁癥有肯定的療效。改善抑郁癥狀后明顯增加了患者的運動時間和頻率，使患者體重減輕，三酰甘油降低，從而使患者胰島素抵抗得到改善。有研究認為，運動可以使骨骼肌細胞膜上的胰島素受體數量增加，從而增加了胰島素的結合力，進而增加了胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗［9］。本研究結果表明:三組患者給予相似的常規治療后，治療組較非治療組HbA1c、FG、PG2 h下降更顯著，胰島功能明顯改善，抑郁情緒明顯好轉，對治療的依從性明顯增加。而非治療組患者的治療依從性及各項血糖指標達標相對較差，說明抑郁癥可能影響了糖尿病的治療效果，與國內外研究結果相一致。在用藥安全性方面，治療組患者無嚴重不良反應發生，均能很好耐受。

總之，2型糖尿病患者易并發抑郁癥，是社會心理、神經內分泌、神經生化、神經免疫等多種因素所致，抑郁癥的患者對糖尿病治療的依從性明顯下降，將影響糖尿病治療過程中各項指標的達標，而血糖控制不良又可加重抑郁癥狀，二者相互促進，易致惡性循環［10～11］。因此，對此類患者我們應積極給予心理治療，必要時加用抗抑郁藥物以改善抑郁癥狀，從而有利于血糖的良好控制，延緩糖尿病及防止并發癥的發生、發展。糖尿病重要的并發癥之一糖尿病腎病(MAU)與脂質代謝紊亂、胰島素抵抗及微血管病變關系密切。因此，早期應重視2型糖尿病合并抑郁癥患者的抗抑郁治療，改善胰島素抵抗，有效控制血糖及脂類代謝的紊亂，從而減少糖尿病患者心血管并發癥和終末期腎病的發生，對糖尿病的治療具有重要意義。

［1］ 王 麗.2型糖尿病患者抑郁發病率及相關因素分析［J］. 醫學綜述，2013，19(6):1127.

［2］ Dintenfass L著，廖福龍，翁維良譯，血液流變學在診斷及預防醫學中的應用［M］.北京科學出版社，1981:248-262.

［3］ Sato T，Yuzum K，Kato Y，et al.Effect of antihypertensive treatment with alaecprilon on insulin resistance in diabetic spontaneously hypentensive rata［J］.Metabolism，1996，45(4):457.

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［5］ Muller WE， Singer A， Wornemarn M， et al.Hyperforinrepresentsthe neurotransmitter reuptakeinhibiting constituent of hypericumextract［J］.Pharmacopsychiatry，1998，31(Suppl1):16.

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［11］ 喻正科，陳志紅，顏 旭.補脾益腎方為主治療2型糖尿病45例臨床觀察［J］.湖南中醫雜志，2011，27(5):20.