恩替卡韋聯合雙環醇治療慢性乙肝的臨床研究

呂曉芳 方立峰 馬瑞麗 竇勝昔 鄭權

乙型肝炎病毒(HBV)感染是當今國際公認的防治難題，據WHO估測，全球至少有3.5億人攜帶HBV，有3億肝硬化與HBV感染有關，HBV自嬰兒期感染后90%以上經40年左右衍化為肝硬化，50年發展為肝癌，25% ～40%的感染者因之而致命，為此被WHO列為第9死因［1］。恩替卡韋是新一代核苷類抗乙肝病毒藥物，具有快速、強效的抑制HBV的作用，且耐藥率低［2］。我們對150例慢性乙型肝炎患者聯合應用恩替卡韋分散片與雙環醇片治療，取得較好效果，現將臨床資料報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2012年12月期間，筆者所在醫院門診及住院治療的慢性乙型肝炎患者300例，入組病例均符合2009年9月中華醫學會肝病學分會及感染病學分會修定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準［3］。治療前ALT水平均為正常上限的兩倍以上，HBVDNA定量均≥105copies/ml，HBeAg陽性。并排除同時患有其他類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝硬化等。向所有患者解釋雙盲試驗，均同意并簽字［4］。將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各150例。觀察組150例中，男78例，女72例;年齡28～56歲，平均(36.84±14.54)歲;對照組150例中，男80例，女70例;年齡29～57歲，平均(37.14±15.21)歲。兩組患者在性別、年齡等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組：恩替卡韋分散片(商品名：潤眾，江蘇正大天晴藥業股份有限公司)0.5 mg/次，1次/d，口服，療程48周。觀察組：雙環醇片(商品名：百賽諾，北京協和藥廠)25 mg/次，3 次/d，口服，恩替卡韋分散片 0.5 mg/次，1 次/d，口服，療程48周。采用Beckman全自動生化儀(美國)檢測肝功，采用放射免疫法檢測HBV血清學標志物(安徽科技大學生產的GC-1200型伽瑪計數儀和山東濰坊3V公司提供的試劑)，采用PCR法檢測HBVDNA定量(瑞士Light-cycler熒光定量分析儀和深圳匹基公司提供的試劑)。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行處理，計量資料采用(均數±標準差)表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

兩組患者治療結束時ALT復常率、HBeAg陰轉率、HBVDNA轉陰率比較，治療結束時觀察組ALT 94%保持正常，對照組為80%，差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組HBeAg轉陰率為44.67%，優于對照組的21.33%，差異有統計學意義(P＜0.05)，HBV-DNA轉陰率在觀察組為92%，對照組為67.33%，差異有統計學意義(P＜0.05)。具體見表1。

表1 兩組患者治療結束時ALT復常率、HBeAg陰轉率、HBV-DNA轉陰率比較表

3 討論

用放射免疫法檢測的全國人群HBsAg陽性平均攜帶率為9.75%，其中男性為11%，明顯高于女性的8%;鄉村10%明顯高于城市的8%;1～5歲幼兒組的年遞增率明顯高于其他年齡組，江南地區明顯高于江北地區，東部沿海地區平均為10.8%，高于西北邊疆地區的8.5%，華北地區為相對低于流行區(5.5%)，中南和華東部分省市為最高攜帶地區［5］。全國乙肝表面抗體(抗-HBs)陽性率為27.4%，乙肝核心抗體(抗-MBc)陽性率為49.8%;感染過乙型肝炎病毒的總流行率為57.63%。感染流行率隨年齡的增長而增長，但50歲以后呈逐漸下降趨勢［6］。

乙型肝炎的傳播途徑主要包括：①母嬰傳播：指母親在妊娠期或圍生期攜帶的乙肝病毒經胎盤、產道或其他方式傳給下一代的過程。②經血傳播：只要輸注入體內極微量含有乙肝病毒的血，就會造成感染。各種銳器如注射器、針頭、針灸針、刮面刀等，只要沾有乙型肝炎患者的血液或組織液而未經徹底消毒，刺入健康人的皮膚黏膜都可能引起感染。輸血和血液制品、血液透析等可直接傳播乙型肝炎。③日常生活密切接觸傳播：含有乙肝病毒的血液、唾液、組織液通過密切生活接觸，或經被接觸者皮膚或黏膜微小的擦傷裂口進入機體而感染［7］。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是嚴重的臨床問題。全球有超過5%的人群有過HBV感染，我國HBV攜帶率約10%，慢性乙型肝炎患者約3000萬人。慢性乙肝病毒感染的臨床表現差異很大，從無癥狀攜帶者到慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌。乙肝病毒表面抗原陽性，同時血清谷丙轉氨酶持續異常超過半年者提示為慢性乙型肝炎。乙肝病毒感染慢性化的機制尚未充分明了，可能與機體的免疫耐受有關［8］。由于HBeAg是一種可溶性抗原，HBeAg的大量產生可導致免疫耐受。當病毒發生前C區基因變異時，HBeAg消失，可使臨床癥狀加重。HBV的共價閉合環狀DNA(cccDNA)在慢性HBV感染的持續過程中亦起關鍵作用。慢性HBV感染的自然病程可分為三個連續階段：免疫耐受期、免疫清除期和殘余期。在免疫清除期，可能發生肝炎發作，且有時發生肝功能失代償［9］。

慢性乙型肝炎的治療一直是困擾臨床醫生的棘手問題。盡管我國學者幾十年來一直致力于慢性乙型肝炎的研究，但目前治療效果仍不盡人意［10］。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，能夠強烈地抑制HBV-DNA多聚酶，在細胞內轉化為三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭性抑制乙型肝炎病毒的復制。恩替卡韋具有高基因屏障、耐藥率發生率低的特點，適于患者長期服用［11］。雙環醇為聯苯結構衍生物，雙環醇片對于改善慢性乙型肝炎的臨床癥狀和降低患者丙氨酸轉氨酶(ALT)天冬氨酸轉氨酶(AST)有明顯效果，對乙肝病毒有一定的抑制作用［12］。

體外試驗結果顯示雙環醇對肝癌細胞轉染人乙肝病毒的2.2.15細胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。單用雙環醇可以使生化指標、HBeAg和HBV-DNA轉陰，但停藥后有一定的復發率。單用恩替卡韋分散片能快速控制病毒，但HBeAg轉陰率低。本研究結果顯示觀察組(恩替卡韋分散片聯合雙環醇片組)與對照組(恩替卡韋分散片組)在治療48周后ALT復常率、HBeAg陰轉率及HBV-DNA陰轉率均有統計學意義(P＜0.05)，說明恩替卡韋分散片與雙環醇片聯合應用能更好地降低轉氨酶，調節免疫，抑制乙肝病毒。而停用雙環醇片后的療效觀察需要更多更長時間的臨床觀察。

［1］ 華正忠，王英．雙環醇聯合恩替卡韋治療慢性乙肝的臨床研究．首都醫藥，2009，1(2)：42-43.

［2］ Hoskote SS，Joshi SR，Chosh AK．Disorders of potassium homeostasis：pathophysiology and management．Assoc Physicians India，2008，5(6)：685-693.

［3］ 恩替卡韋臨床應用專家委員會．2009年恩替卡韋臨床應用專家共識．中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2009，3(2)：42-45.

［4］ 姜濤，涂尚成．恩替卡韋治療慢性乙型肝炎124例療效觀察．河北醫學，2012，18(7)：942-943.

［5］ 陳月，陳洪濤，吳詩品，等．阿德幅韋酯對慢性乙型肝炎患者外周血樹突妝細胞和淋巴細胞亞群的影響．廣東醫學，2010，31(1)：72-74.

［6］ 中華醫學會肝病學分會、感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)．實用肝臟病雜志，2011，24(2)：81-89.

［7］ 孫文錦，汪燕，王立志，等．雙環醇聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎臨床研究．實用肝臟病雜志．2012，15(1)：40-41.

［8］ 林青，張大志，周智，等．恩替卡韋與阿德福韋治療慢性乙型肝炎患者48周的臨床療效觀察．中華肝臟病雜志，2010，18(5)：338-341.

［9］ 忠英，喬逸，賈艷艷，等．對恩替卡韋分散片的人體生物等效性研究．藥物服務與研究，2010，10(5)：374-376.

［10］ 祝衛東，陳良云，陳俊飛，等．恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察．肝臟，2010，15(2)：87-89.

［11］ 羅紅彬，胡中偉，郭家偉．恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化48周療效觀察．實用肝臟病雜志，2009，12(2)：121-123.

［12］ 嚴志剛，劉建鋒，張志玲，等．阿德福韋酯聯合雙環醇治療慢性乙型肝炎32例的近期療效．寧夏醫學雜志，2010，32(3)：282-283.