替羅非班對糖尿病合并ST段抬高型急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入術后B型腦鈉肽水平及心功能的影響

胡雅光 張會久 張 志 邱 月 (遼寧醫學院附屬第三醫院心內科，遼寧 錦州 121000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)嚴重危害人類的健康，急診經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療能夠迅速開通梗死相關動脈(IRA)，已成為挽救缺血心肌、保護心功能、改善預后的主要治療措施〔1，2〕。臨床實踐表明直接PCI術后并不能完全挽救缺血心肌，即使及時開通IRA，獲得心肌溶栓試驗(TIMI)血流3級，還是會發生無復流現象，出現心肌灌注不良，導致左室重構及左心功能不全發生〔2〕。糖尿病(DM)合并STEMI患者血小板體積增大，黏附性、聚集性增強，加重微血管栓塞。替羅非班通過阻斷纖維蛋白原與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結合，抑制血小板聚集最后通路，能夠改善PCI術后冠脈血流及心功能。本研究主要探討替羅非班對DM合并STEMI患者PCI術后血漿B型腦鈉肽(BNP)及心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 2009年6月至2012年6月就診于遼寧醫學院附屬第三醫院心血管內科臨床初次診斷為STEMI、既往有DM病史且行直接PCI治療的患者155例，其中符合入組標準并知情同意者115例(74.19%)。入選標準:①年齡60～75歲;②持續不緩解的胸痛≥30 min，含化硝酸甘油無效;③心電圖或心肌酶學診斷為AMI;④首次AMI發病;⑤AMI發病時間≤12 h;⑥造影后證實IRA前向血流TIMI 0級，并行PCI治療;⑦理解并簽署知情同意書。排除標準:①活動性出血;②血液系統疾病;③腦出血或蛛網膜下腔出血史;④1年內有手術、創傷史;⑤顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤、主動脈夾層;⑥嚴重肝、腎功能不全;⑦收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg者。采用隨機數字表法分為替羅非組(n=56)和對照組(n=59)。兩組患者的基礎臨床情況具有均衡可比性(見表1)。

1.2 治療方法 兩組患者術前均口服阿司匹林腸溶片300 mg、氯吡格雷300 mg，靜脈推注肝素100 μg/kg。替羅非班組患者診斷后即刻給予替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧，武漢遠大制藥集團公司生產)10 μg/kg于3 min內推注完畢，繼而以0.15 μg·kg-1·min-1由微量泵持續泵入48 h;對照組術前及術中均不應用替羅非班。急診PCI只干預IRA。兩組患者術后均每隔12 h皮下注射1次低分子肝素1 mg/kg，持續7 d;術后均長期口服阿司匹林腸溶片100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d;根據病情長期服用他汀類調脂藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等二級預防藥物。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 術后再灌注指標及檢測方法 觀察指標:術后TIMI血流、校正TIMI幀數、ST段抬高總和回落百分比(sumSTR)及術中無復流發生率、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值及峰值時間。sumSTR為術前與術后2 h心電圖上相關導聯ST段抬高總和差值除以術前ST段抬高總和，sumSTR＞70%為ST段完全回落，30% ＜sumSTR＜70%為ST段部分回落，sumSTR＜30%為ST段無回落。CK-MB測定:所有患者于肘靜脈取血檢測，第1天每2 h抽血一次，第2～3天每12 h抽血一次，離心5 min(3 000 r/min)后，分離血清，采用電化學發光法，應用雅培公司生產的雅培全自動免疫發光分析儀i1000及配套的CK-MB試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，正常參考值范圍:0～6.0 ng/ml。

1.3.2 血漿BNP濃度測定 兩組患者均于入院時、PCI術后7、30 d于肘靜脈采血3 ml，加入乙二胺四乙酸二鈉抗凝管，離心(3 000 r/min)5 min后，分離血漿，采用電化學發光法，應用雅培公司生產的雅培全自動免疫發光分析儀i1000及配套BNP試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，正常參考范圍100～300 pg/ml。

1.3.3 心臟多普勒彩超觀察指標 術后7、30 d觀察左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)變化。

1.3.4 電話及門診隨訪 觀察患者術后30 d主要心臟不良事件(MACE)(心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、死亡)發生率及出血發生率(皮膚黏膜出血如口腔黏膜出血、穿刺點出血，內臟出血如胃腸道出血、肉眼血尿、心包積血、咯血、腦出血等)。

2 結果

2.1 兩組術后再灌注指標比較 兩組患者IRA開通后TIMI 3級血流率比較差異無統計學意義(P＞0.05);術后校正TIMI幀數、2 h sumSTR、術中無復流發生率、CK-MB峰值及峰值時間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.2 兩組血漿BNP濃度比較 兩組患者入院即刻血漿BNP濃度差異無統計學意義(P＞0.05);替羅非班組治療7、30 d后，血漿BNP低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者的一般資料(±s)

表1 兩組患者的一般資料(±s)

參數 替羅非班組(n=56)對照組(n=59)32/24 37/22年齡(歲) 62.34±7.43 61.84±7.89高血壓(n) 39 41入院時血糖(mmol/L) 8.94±3.56 10.79±3.61高膽固醇血癥(n) 41 43吸煙史(n) 26 28發病至PCI時間(h) 7.36±2.42 7.57±2.89梗死相關動脈〔n(%)〕前降支 33(59.63) 35(59.87)回旋支 6(10.71) 10(16.43)右冠狀動脈 17(29.66) 14(23.70)性別(男/女)

表2 兩組患者再灌注指標比較

2.3 兩組 LVEF、LVEDD、LVESD比較 替羅非班組術后7、30 d LVEF高于對照組(P＜0.05)，LVEDD、LVESD低于對照組(P＜0.05)。見表4。

2.4 術后30 d MACE及出血發生率 替羅非班組術后30 d MACE發生率為14.29%(8/56)，低于對照組33.90%(20/59)(P＜0.05)。兩組患者30 d內均無腦出血、心包積血、嚴重胃腸道出血等大量出血。替羅非班組皮下出血及血腫2例，牙齦出血3例，出血性不良反應發生率為8.93%(5/56);對照組皮下出血及血腫1例，牙齦出血1例，出血性不良反應發生率為3.33%(2/59)，兩組出血性不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者治療前、后血漿BNP濃度比較(± s，pg/ml)

表3 兩組患者治療前、后血漿BNP濃度比較(± s，pg/ml)

與對照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

組別 n 治療前 治療后7 d 治療后30 d替羅非班組 56 584.34±98.35 248.58±76.491)182.46±45.622)對照組59 576.97±95.67 300.36±88.85 239.94±50.21

表4 兩組患者術后LVEF、LVEDD、LVESD的比較

3 討論

STEMI患者是在冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂基礎上繼發血栓形成，導致冠狀動脈血流急劇減少和中斷，使相應供血區域心肌缺血壞死。其治療的關鍵是冠狀動脈血運再通，恢復缺血心肌血供。研究表明，DM患者具有以下病理特征:①血小板平均體積及血小板分布寬度升高，其表面的GPⅡb/Ⅲa受體密度增加，從而使血小板活性增強，黏附性、聚集性增加，使血液處于高凝狀態，易于形成血栓〔3〕;②DM患者存在血管內皮功能障礙，導致內皮的抗凝功能降低〔4〕;③DM患者存在氧化應激過度及炎癥反應，易致冠狀動脈痙攣及血栓形成〔5〕。由于DM患者具有以上病理特征，使得DM合并STEMI患者PCI術后療效大打折扣。大量循證醫學證據表明血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以改善AMI患者PCI術后的冠狀動脈血流及心肌灌注，保護心功能，改善預后〔6，7〕。關于其對DM合并STEMI患者PCI術后心肌灌注、血漿BNP及心功能的影響目前少有報道。

本研究結果提示替羅非班能夠改善DM合并STEMI患者PCI術后心肌灌注及冠狀動脈血流，降低患者血漿BNP水平，改善心功能。且術后30 d主要心臟不良事件低，提示DM合并STEMI患者PCI術及時應用替羅非班安全有效。

替羅非班改善DM合并STEMI患者冠脈血流及心肌灌注，降低血漿BNP水平，改善心功能，減少MACE發生的機制可能涉及以下幾個方面:(1)替羅非班作為血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據GPⅡb/Ⅲa受體，從而阻斷纖維蛋白原受體與血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，抑制血小板聚集的最后通路，從發揮抗血小板聚集作用，進而發揮更強大的抗血栓作用;(2)PCI術會損傷血管內皮細胞，導致多種炎癥介質的釋放，且DM合并STEMI患者本身血管內皮功能受損，替羅非班可減少多種炎癥介質的表達，同時降低與PCI術后再狹窄有關的因子血清基質金屬蛋白酶2表達〔8〕;(3)血小板激活過程中釋放大量炎癥介質和縮血管物質，加重IRA的炎癥反應及痙攣收縮，易使血小板黏附、聚集，易于形成血栓，替羅非班能夠抑制炎癥介質的釋放及各種刺激誘發的血小板聚集〔2〕，從而改善冠脈血流及心肌灌注。

綜上所述，替羅非班可改善DM合并STEMI患者PCI術后冠狀動脈血流及心肌灌注水平，保護心功能，降低MACE發生率，改善預后，且不增加出血性不良反應發生率，在臨床應用中安全有效，可以推廣。本實驗收集病例樣本較少，觀察時間較短，仍需大樣本臨床試驗及更長時間觀察進一步深入研究。

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