左卡尼汀對擴張型心肌病患者心功能及TGF-β1水平的影響

王二玲 楊國杰 魏子寒 高 陽 廉湘琳 (鄭州大學第一附屬醫院老年心血管科，河南 鄭州 450052)

擴張性心肌病(DCM)以左心室或雙心室擴張并伴收縮功能受損為特征，臨床常表現為進行性心力衰竭、左室收縮功能下降、傳導系統異常、心肌纖維化及心源性猝死，預后極差。目前臨床主要以β受體阻滯劑、利尿劑、血管擴張劑、洋地黃等綜合治療為主。新近研究發現〔1〕，左卡尼汀降低心肌梗死后心力衰竭的病死率，還有望用于DCM心力衰竭的治療。轉化生長因子(TGF)-β1能增加以膠原為主的間質蛋白質的合成，在心肌纖維化形成過程中起重要的作用。本研究旨在觀察左卡尼汀對DCM伴心衰患者心功能及TGF-β水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月至2012年3月本科收治的NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級的52例符合WHO/ISFC DCM的診斷標準患者，其中治療組 30例，男17例，女13例;年齡46～78〔平均(63.6±8.2)〕歲。對照組22例，男13例，女9例;年齡42～75〔平均(62.7±8.6)〕歲。兩組患者性別、年齡、病程以及并發癥的差異均無統計學意義(P＞0.05)。受試者全部填寫知情同意書。

1.2 治療方法 進入觀察研究前兩組患者均給予常規抗心衰治療:包括控制誘因、給予洋地黃制劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等。治療組在對照組治療方案的基礎上加用左卡尼汀2 g/次，1次/d，靜脈滴注，共兩周;為加強療效，3個月后重復左卡尼汀治療2 w。

1.3 觀察指標 分別采集用藥前后清晨空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫分析法檢測血漿TGF-β1水平，試劑盒購自上海滬峰化工有限公司;采用微粒子捕捉免疫分析法測定血漿NT-proBNP水平，試劑盒購自美國雅培公司;用免疫透射比濁法測定hs-CRP含量，試劑盒購自上海科技生物有限公司，嚴格按照產品說明書進行檢測，應用美國通用公司的Vingmed vivid7多功能彩色多普勒診斷儀彩色多普勒超聲心動儀測定患者治療前后的左室舒張末期內徑(LVEDD)以及左室射血分數(LVEF)、每搏量(SV)。

1.4 療效評定標準 顯效:心功能改善2級，主要癥狀及體征明顯好轉;有效:心功能改善l級，主要癥狀及體征有所好轉;無效:心功能無改善，加重或死亡。顯效及有效均計為有效。

1.5 統計學處理 采用SPSS17.0軟件，計量資料以s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效比較 見表1。治療組總有效率較對照組明顯增高(P＜0.05)。

2.2 兩組治療前后 TGF-β1、NT-proBNP、hs-CRP及超聲心動圖指標比較 見表2。治療組 LVEDD、LVEF及 TGF-β1、NT-proBNP、hs-CRP水平治療后較對照組治療后明顯改善(P＜0.05)。

2.3 左卡尼汀對室性心律失常的影響 經24 h動態心電圖檢查，左卡尼汀組的30例患者中，19例有室性早搏，13例有短陣室速。對照組的30例患者中，18例有室性早搏，14例短陣室速。經左卡尼汀治療，對室性心律失常有明顯改善作用，與對照組相比，對室性早搏的心電圖有效率分別為73.6%(14/19)和57.1%(8/14)，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)，對短陣室速改善的有效率分別為69.2%(9/13)和40%(4/10)，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組患者治療有效率的比較〔n(%)〕

表2 兩組患者治療前后TGF-β、NTproBNP、hs-CRP水平及超聲心動圖指標的比較(s)

表2 兩組患者治療前后TGF-β、NTproBNP、hs-CRP水平及超聲心動圖指標的比較(s)

治療后對照組 22 62.09±5.19 60.04±4.30 35.65±5.64 36.66±6組別 n LVEDD(mm)治療前 治療后LVEF(%)治療前 治療后SV(ml)治療前.05 73.91±19.30 68.04±12.35治療組 30 62.73±8.26 55.97±4.44 36.11±6.71 48.67±9.31 76.96±22.02 77.40±8.97 t/P值 0.321/0.750 －3.316/0.002 0.260/0.796 5.285/0.000 0.521/0.605 3.165/0.003組別 TGF-β1(ng/L)治療前540.41±1 567.43 11.27±6.88 8.40±4.37治療組 339.59±40.48 134.12±10.09 4 796.13±1 640.68 2 412.00±1 120.18 10.75±3.77 3.93±1.80 t值/P值 －0.072/0.943 －18.68/0.000 －1.257/0.215 －3.治療后對照組 340.55±43.45 186.44±7.42 5 361.14±1 545.04 3治療后NT-proBNP(ng/L)治療前 治療后hs-CRP(mg/L)治療前03/0.004 －0.347/0.730 －5.06/0.000

2.4 不良反應 兩組中各有1例患者因靜脈滴注偏快出現頭暈、惡心癥狀，經減慢滴速后癥狀緩解。

3 討論

慢性心力衰竭(CHF)時存在多種內源性神經內分泌和細胞因子的激活，不僅促進左心室重構，加重心肌損傷和心功能惡化，也使心肌能量產生和利用發生障礙〔2〕。DCM以左心室或雙心室擴張與收縮功能受損為特征，發病率較高，一旦臨床出現充血性心力衰竭(CHF)，除了血流動力學紊亂、神經內分泌激活外，還有能量耗竭，最終導致心肌的纖維化及細胞凋亡〔3，4〕。病變心肌細胞相對缺血缺氧、離子泵失活、代謝產物聚集，使細胞外高鉀、細胞內酸中毒，從而極易發生惡性心律失常，猝死率高，預后極差，5年生存率不及50%〔5〕。

左卡尼汀，又稱左旋肉堿，是一種小分子的氨基酸衍生物，是介導脂肪酸進入線粒體氧化供能的重要輔助因子，能將長鏈脂肪酸從線粒體膜外輸送到膜內促進脂肪酸的β氧化，加速ATP的產生，提高心肌細胞內ATP水平〔6〕。心肌缺血、缺氧時，心肌細胞內生左旋肉毒堿含量下調，心肌依靠糖酵解供能，心肌細胞代謝功能發生障礙。補充外源性左卡尼汀可使脂肪酸β氧化作用增強，不僅能為缺血心肌提供足夠的能量，而且還有利于缺血心肌收縮功能的恢復。

Watkins等〔7〕發現TGF-β1在心肌細胞肥大及心臟間質增殖中具有重要作用。Sovari等〔8〕發現血清TGF-β1水平升高，心肌纖維化加速，且室性心動過速、室顫等致命性心血管事件的發生率明顯增加，故血清TGF-β1可作為心源性猝死的危險因子。有研究〔9〕發現，BNP可通過作用于 CGMP/PKG、PKG和MEK/ERK等多條信號途徑抑制TGF-β1誘導促纖維化的作用，減緩心功能的惡化。Prystowsky等〔6〕發現左卡尼汀通過減少I型膠原及血管內皮細胞黏附因子-1的表達而抑制心室重塑。本文提示左卡尼汀可能具有降低血漿TGF-β1水平和改善心肌細胞能量代謝、抑制心室重塑而改善患者的預后。與對照組相比，治療組心臟收縮、舒張功能都有明顯改善，表現為左室射血分數升高、左室舒張末期內徑下降，兩組間比較差異有統計學意義，與Azevedo等〔10〕的研究結果基本一致。

綜上所述，左卡尼汀可能通過抑制心肌纖維化抗心室重塑，改善心肌能量代謝糾正心律失常有關。因此認為對DCM患者常規抗心衰治療的基礎上加用左卡尼汀，是一種安全有效的治療方法。本組的不足之處是觀察例數較少，觀察時間尚短，需要大規模臨床驗證并對長期療效作進一步觀察。

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6 Prystowsky EN.Prevention of sudden cardiac death〔J〕.Clin Cardiol，2005;28(11):112-8.

7 Watkins SJ，Jonker L，Arthur HM.A direct interaction between TGF-beta activated kinase 1 and the TGF-beta typeⅡreceptor:implications for TGF-beta signaling and cardiac hypertrophy〔J〕.Cardiovasc Res，2006;69(2):432.

8 Sovari AA，Morita N，Weiss JS，et al.Serum transforming growth factor-beta 1 as a risk stratifier of sudden cardiac death〔J〕.Med Hypotheses，2008;71(2):262.

9 Nishikimi T，Maeda N，Matsuoka H.The role of natriuretic peptides in cardioprotection〔J〕.Cardiovasc Res，2006;69(2):318.

10 Azevedo VM，Albanesi Filho FM，Santos MA，et al.The role of L-carnitine in nutritional status and echocardiographic parameters in idiopathic dilated cardiomyopathy in children〔J〕.J Pediatr(Rio J)，2005;81(5):368-72.