不同治療方法對血管性癡呆患者認知功能的影響

韓 穎 崔 鵬 王嬌蘭 劉胥蕊 (河北醫科大學第四醫院神經內科，河北 石家莊 050011)

血管性癡呆(VD)是目前唯一可以進行有效防治的癡呆。與其他癡呆不同，VD的神經心理學表現多變，多個認知領域均有損害，但目前針對VD患者認知領域的治療尚在研究中。奧拉西坦和尼莫地平是美國FDA批準的用于治療老年癡呆的藥物，也是我國用于治療VD的常用藥物，電刺激小腦頂核(FNS)是近年來興起的治療VD的物理學方法。本研究采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分為檢測指標，比較FNS、奧拉西坦、尼莫地平對VD患者各個認知領域的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月至2011年6月河北醫科大學第四醫院神經內科門診及住院VD患者90例，其中男56例，女34例，年齡60～80歲，平均(72.6±5.1)歲。納入標準:①年齡60～80歲;②有認知功能障礙主訴或代訴，MMSE評分異常，并符合美國精神障礙診斷和統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)癡呆的標準;③有血管危險因素(高血壓、糖尿病和高脂血癥等)或腦血管事件(腦梗死、腦出血和慢性腦缺血等);④12個月內有腦血管病的影像學證據(腦CT或 MRI);⑤Hachinski缺血量表(HIS)得分大于或等于7分;⑥臨床神經功能缺損評分(CSS)在18分以下;⑦有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經心理學測試。排除標準:(1)排除腦血管病以外腦部疾病史患者。(2)排除神經系統變性性疾病、先天性、遺傳性疾病史患者。(3)排除AD、帕金森病、路易體癡呆等腦血管病以外因素導致的癡呆及假性癡呆。(4)排除嚴重的心、肝、腎、及造血系統并發癥。(5)排除意識障礙、重度神經功能缺損、生活不能自理、嚴重癡呆或其他原因不能完成量表測試患者。(6)既往2年內患抑郁癥，漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD)得分≥12分，或符合精神疾病診斷與統計手冊Ⅳ(DSM-Ⅳ)診斷標準的其他精神疾病。(7)既往2年內有酒精、藥物濫用或依賴史(DSM-Ⅳ)。(8)篩選前30 d內使用過藥物療法，包括:①中樞性β受體阻滯劑;②抗帕金森病藥物;③神經鎮靜藥和麻醉性鎮痛劑;④苯二氮艸卓類(地西泮)和巴比妥類藥物;⑤短效抗焦慮劑或鎮靜性睡眠激素;⑥無明顯膽堿能副作用的抗抑郁藥在劑量改變或起效期;⑦激素;⑧有明顯膽堿能或抗膽堿能副作用的藥物;⑨抗癲癇藥;⑩華法林鈉(芐丙酮香豆素)。(9)篩選前30 d內使用過治療AD或癡呆的任何臨床試驗藥物。(10)發病在8 w內的新發腦血管病患者。(11)研究者認為不能依從研究程序的受試者。入組患者采用隨機數字分組法分為3組，各30例。①FNS組30例，其中男19例，女11例，年齡60～80歲，平均(72.3±5.3)歲。②奧拉西坦組30例，其中男20例，女10例，年齡61～79歲，平均(72.5±4.6)歲。③尼莫地平組30例，其中男17例，女13例，年齡62～80歲，平均(73.0±5.5)歲。3組間性別、年齡比例差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療及檢測方法

1.2.1 試驗流程 所有病例均采用一般常規藥物治療，包括抗聚藥物及個體的常規降壓、降糖、抗凝藥物等。FNS組另給予FNS治療，連續30 d;奧拉西坦組口服奧拉西坦膠囊(商品名:歐來寧，石家莊制藥集團歐意藥業)，每次0.8 g，每日3次，連續30 d;尼莫地平組口服尼莫地平片(商品名:尼膜同，德國拜耳藥業)，每次30 mg，每日3次，連續30 d。治療中及治療后監測各種不良反應。兩組均于治療前后進行MMSE評分。所有檢查及治療在征得患者同意的基礎上，由神經內科醫師完成，最終結果判定由具有神經內科高級職稱的醫生及電生理技術人員組成的小組共同完成。

1.2.2 FNS 采用重慶醫療設備公司生產的CMS-100型腦循環治療儀進行小腦頂核電刺激，電極置于兩側耳后乳突區，儀器設置參數為:模式2，強度22～32，每日1次，每次時間30～45 min。

1.2.3 MMSE評分 采用統一調查表和標準化調查用語，對所有患者進行MMSE測試并記錄各亞項分值及總分。測試在安靜無干擾的環境下同日完成。MMSE總分30分，根據受試者的文化程度，文盲＜17分、小學＜20分、中學或以上＜24分為異常。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗，治療前后比較用配對t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 各組治療前后的改變 見表1，表2。FNS組MMSE總分治療后較前明顯增高(t=2.913，P＜0.01)，其中定向力、計算力、短程記憶力、空間能力4個亞項治療后評分增高(定向力:t=2.026，P＜0.05;計算力:t=2.236，P＜0.05;短程記憶力:t=2.236，P＜0.05;空間能力:t=2.449，P＜0.05)，其余亞項治療前后差別無統計學意義(即刻記憶力:t=0.000，P＞0.05;語言能力:t=1.414，P＞0.05)。奧拉西坦組MMSE總分治療后較前明顯增高(t=2.912，P＜0.01)，其中定向力、短程記憶力治療后評分增高(定向力:t=2.024，P＜0.05;短程記憶力:t=2.972，P＜0.01)，其余亞項治療前后差別無統計學意義(即刻記憶力:t=1.000，P ＞0.05;計算力:t=1.414，P ＞0.05;語言能力:t=1.000，P ＞0.05;空間能力:t=1.000，P ＞0.05)。尼莫地平組MMSE總分及各亞項評分治療前后的改變無統計學差異(總分:t=1.414，P ＞0.05;定向力:t=0.000，P ＞0.05;即刻記憶力:t=0.000，P ＞0.05;計算力:t=0.000，P ＞0.05;短程記憶力:t=1.000，P ＞0.05;語言能力:t=0.000，P ＞0.05;空間能力:t=0.000，P＞0.05)。3組MMSE總分治療前無統計學差異，具有可比性，治療后FNS組及奧拉西坦組MMSE總分高于尼莫地平組(P＜0.05)，而此兩組間無差異(P＞0.05)。3組各亞項評分治療前差異均無統計學意義，治療后計算力與空間能力評分高于奧拉西坦組和尼莫地平組(P＜0.05)，而后2組間無差異(P＞0.05);治療后FNS組和奧拉西坦組定向力與短程記憶力評分高于尼莫地平組(P＜0.05)，其中奧拉西坦組短程記憶力評分的改善優于FNS組(P＜0.05)，而定向力的改善與FNS組無明顯差異(P＞0.05)。

表1 各組治療前后MMSE亞項得分比較(± s，n=30)

表1 各組治療前后MMSE亞項得分比較(± s，n=30)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與FNS組比較:3)P＜0.05，4)P＜0.01;與奧拉西坦組比較:5)P＜0.05，6)P＜0.01;下表同

組別 定向力治療前 治療后即刻記憶力治療前 治療后計算力治療前 治療后短程記憶力治療前 治療后語言能力治療前 治療后空間能力治療前 治療后FNS組 5.30±1.16 5.70±1.491) 2.30±0.48 2.30±0.48 2.10±0.87 2.60±0.841) 1.10±0.73 1.60±0.511) 6.70±0.48 6.90±0.56 0.40±0.51 1.00±0.001)奧拉西坦組 5.30±1.41 5.60.±1.351)2.20±0.42 2.30±0.48 2.10±0.87 2.30±0.943) 1.20±0.78 2.40±0.692)3)6.90±0.31 7.00±0.47 0.80±0.42 0.90±0.313)尼莫地平組 5.60±1.35 5.60.±1.353)5)2.40±0.51 2.40±0.51 2.20±0.78 2.20±0.783) 1.10±0.73 1.20±0.783)5)7.10±0.31 7.10±0.31 0.70±0.48 0.70±0.483)F值 0.000 3.890 0.443 0.136 0.046 3.721 0.058 8.129 2.769 0.466 1.918 4.680 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 各組治療前后MMSE總分比較(± s，n=30)

表2 各組治療前后MMSE總分比較(± s，n=30)

組別 治療前 治療后FNS組 18.00±2.86 20.10±2.962)奧拉西坦組 18.20±2.89 20.30±2.982)尼莫地平組 18.80±3.04 19.00±2.903)5)F值 0.210 3.653 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.2 不良反應 FNS組治療過程中無任何不良反應發生;奧拉西坦組發現與藥物相關的失眠1例，不良反應發生率3.33%;尼莫地平組發現與藥物有關的血管性頭痛1例，不良反應發生率3.33%。停藥或減量后不良反應均可緩解。3組不良反應發生率間的差異無統計學意義(χ2=1.020，P＞0.05)。

3 討論

血管性認知障礙(VCI)是指由腦血管病危險因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)、顯性(如腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(如白質疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類綜合征〔1〕。VCI可單獨發生或與AD伴發，認知障礙損害嚴重，符合癡呆診斷標準的即為VD。因引起認知損害的血管性危險因素可以被識別和控制，VD是目前所知的癡呆中唯一可以早期干預并改善預后的。目前對VD的治療重點仍放在改善腦部循環上，對認知障礙尚無有效治療手段，只是沿用治療AD的藥物，但這些藥物的臨床意義尚不確定，現有證據不支持這些藥物廣泛用于VD的治療〔2，3〕。各種促進神經功能康復的手段尚在研究中。

VD患者因腦組織損害的部位和程度不同，神經心理學表現個體差異較大，常見注意、執行、語言、空間、記憶、學習能力都有不同程度的損害〔4〕，尤以執行功能和注意損害表現最早，最為突出〔5〕，而非目前癡呆診斷標準所強調的記憶損害，過分強調額葉功能和皮質下功能損害會造成VD診斷的偏差〔4，6〕。有證據表明，卒中患者的認知障礙特別是執行功能障礙和視空間障礙與預后不良有關〔7〕。因此VD的療效評價應強調關注多個認知領域，尤其是執行能力和空間能力。MMSE是目前最常用的認知功能篩查量表，臨床及科研中經常于評估VD患者的認知障礙。但既往研究多根據MMSE總分在治療前后的提高情況評價療效，并沒有將認知功能細分后進行比較，不能反映患者在各個認知領域的改善情況。本研究進一步將MMSE的亞項在治療前后進行了比較，以便從多個角度評估治療效果。

醫學研究表明，小腦頂核在腦血流及腦功能調節中占重要地位，FNS通過生物仿生電流，在枕后部乳突進行電刺激，對后顱窩內腦組織尤其小腦頂核發生作用，從而發揮中樞神經源性神經保護作用。國內外動物實驗表明，FNS對VD大鼠有明顯的防護作用，可提高梗死后自主神經活性、減輕缺血后神經元損害、促進內皮細胞增殖、抑制神經膠質細胞的過度增生，減輕缺氧缺血后細胞的結構性損傷、促進中樞神經系統的軸突再生，提高中風后運動功能的恢復〔8～10〕。國內臨床試驗也提示FNS可提高VD患者的MMSE及BI評分〔11〕，這與本研究所得結果一致。與以往研究不同的是，本研究分析了FNS治療前后MMSE亞項的改變，發現治療后患者在定向力、計算力、短程記憶力和空間能力方面有明顯的改善，提示FSN對VD患者認知功能的改善是多方面的。

奧拉西坦的藥理機制是促進磷脂酞膽堿和磷脂酞乙醇胺的合成，增加大腦皮質對乙酰膽堿的親和力和攝取能力，并透過血腦屏障興奮乙酰膽堿能神經通路。國外動物實驗證實，早期長時應用奧拉西坦可拮抗神經毒性藥物所致的大鼠的認知障礙。臨床研究也表明，奧拉西坦對改善癡呆患者的學習記憶和認知能力有明顯療效〔12～14〕。本研究也證實了這一點，奧拉西坦組患者MMSE總分在治療后得到了提高。研究通過進一步比較MMSE亞項在治療前后的差別，認為奧拉西坦在提高患者定向力和短程記憶力，尤其是短程記憶力方面的優勢，是認知功能提高的主要原因。這應與奧拉西坦的增加EPSP時限和波幅，從而增強突觸反應，增強學習和記憶的藥理作用相關。本研究不良反應發生率較以往研究低，失眠的發生與藥物藥理作用有關，停藥后可緩解。

近年來，多項研究顯示尼莫地平可通過阻斷慢通道電壓依賴性鈣超載改善腦的缺血缺氧狀態，對VD有確切療效。但尼莫地平對于皮層下動脈硬化性VD是有效的，而對多發梗塞所致的VD無效，且用藥時間均在6個月以上。本研究中尼莫地平組用藥1個月時檢測MMSE總分及亞項均無顯著改變，與用藥時間短及病例選擇偏向于有梗死病史有關。尼莫地平的改善腦循環作用是用于VD治療的重要機制，而不是奧拉西坦和FNS可直接通過影響神經細胞的電生理功能而提高認知能力。實驗中出現的不良反應考慮與顱內血管擴張有關，停藥后很快緩解。

本研究發現FNS與奧拉西坦均能改善患者的認知功能，但后者在短程記憶力的改善上更有效，而前者對認知功能的改善表現在多個方面，更為全面。尼莫地平組可能因用藥時間及病源選擇的緣故，改善不明顯。VD的治療僅針對腦血流的改善是遠遠不夠的，但其神經心理學特性使針對認知功能的治療難度加大。將認知功能細分后觀察各認知領域的改善，可提供更多的信息，對VD患者的個性化治療有深遠的意義。

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