高三尖杉酯堿聯合全反式維甲酸治療老年急性早幼粒細胞白血病的療效

郭子文 許曉軍 周云香 林淑華 (中山市人民醫院血液內科，廣東 中山 528400)

急性早幼粒細胞白血病(APL)屬于造血系統的一種惡性程度較高的疾病，其發病特點為造血系統中的腫瘤細胞無限制的增生，影響了正常血細胞的制造〔1〕。目前的研究表明〔2〕，誘導分化治療APL有較好的療效。其中全反式維甲酸(ATRA)是目前臨床上常用的誘導分化藥物〔3〕。體外的研究表明〔4〕，ATRA能夠誘導白血病細胞株以及APL原代細胞分化。高三尖杉酯堿(HHT)屬于細胞毒性藥物，目前在APL的治療中亦有較多的使用〔5〕。本研究對HHT聯合ATRA治療老年APL的療效以及生存率進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察組48例老年APL病例均選取自我院2000年1月至2009年1月，均為初治患者，其中男23例，女25例，年齡60～76〔平均(67.2±4.1)〕歲。對照組45例老年APL病例，男22例，女23例，年齡61～78〔平均(67.7±4.3)〕歲。兩組患者性別、年齡等一般情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。所有患者入院后均經細胞化學染色檢查確診為APL。患者的白細胞(WBC)、血小板(PLT)以及血紅蛋白(Hb)進行統計，WBC在(0.3～149.5)×109/L之間，平均17.5×109/L;PLT在(4.0～203)×109/L之間，平均29.5×109/L;Hb在31～134 g/L之間，平均73.5 g/L。根據患者靜脈血中的WBC以及PLT計數進行分組，可分為低危、中危、高危組。低危組:WBC＜10×109/L，PLT＞40×109/L;中危組:WBC＜10×109/L，PLT≤40×109/L;高危組:WBC≥10×109/L。

1.2 治療方法 觀察組:根據患者的WBC進行藥物的選擇，對于WBC＜4×109/L者，首先予ATRA口服，劑量一般為30～60 mg/d，每日分2～3次進服，當治療后患者的WBC出現一定程度的上升，達到(4～10)×109/L時，在ATRA的基礎上加用HHT靜脈滴注，劑量一般為1～2 mg/d。治療期間密切關注血常規，如果WBC＜5×109/L時，立即停止HHT靜注。對照組:每次口服10 mg ATRA，根據患者耐受性決定用藥次數，一般每日2～3次。另外，治療期間觀察患者的肝功能，一般認為〔6〕，早期給予保肝類藥物，可以防止肝功能出現顯著異常〔6〕。治療過程中出現Hb嚴重下降，并有明顯出血傾向者，可酌情輸入濃縮紅細胞。經過治療，對于已經達到完全緩解(CR)的患者進行常規的鞏固維持化療。化療方案可根據實際情況進行選取，常用的方案有:(1)吡喃阿霉素加阿糖胞苷;(2)三尖杉酯堿加阿糖胞苷。在鞏固維持化療期間，患者均繼續服用ATRA。

1.3 CR療效評判標準 (1)臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現。(2)外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，WBC正常，分類無幼稚細胞，PLT≥100×109/L。(3)骨髓象原始細胞加早幼階段細胞(或幼稚細胞)≤5%，紅細胞系統及巨核細胞系正常。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0軟件進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗;計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組療效分析 觀察組48例老年APL患者，有39例(81.25%)獲得 CR;誘導期內治療失敗 9例，死亡率為18.75%。對照組45例老年APL患者，有29例(64.44%)獲得CR;誘導期內治療失敗16例，死亡率為35.56%。觀察組CR率明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

對觀察組39例CR患者進行了為期3年的隨訪，發現有3例死于維持治療階段，患者的3年生存率為75%。

表1 治療后一般情況分析〔n(%)〕

2.2 毒副作用 48例觀察組患者中，有44例出現不同程度的WBC增高;31例出現不同程度的肝功能異常;42例出現皮膚干燥等情況;14例出現惡心嘔吐;8例出現肺部感染;2例出現持續性頭疼。經對癥處理后，上述毒副反應均有一定好轉。

3 討論

目前老年APL的發病率呈現出上升的趨勢，與較年紀較小的患者相比，老年人生理功能發生了明顯的衰退，機體的耐受能力較差，在使用常規治療時，患者常常因為不能耐受化療方案而出現死亡〔7〕。因此，臨床上，如何提高老年APL患者的CR率以及延長患者的生存率就成為研究的重點〔8〕。ATRA是目前臨床上最常使用的治療APL的有效藥物，改變了以前治療有效率低、患者早期死亡率高等情況〔9〕。但隨著臨床應用不斷增多，發現ATRA在治療中亦存在明顯的毒副作用。有研究表明〔10〕，肝功能異常、血栓的發生、維甲酸綜合征、消化道反應以及全身酸痛等是ATRA應用中主要出現的毒副反應。因此，如何在維持ATRA療效的基礎上盡量減少各類毒副反應出現就成為臨床用藥的新思考。HHT是我國學者從三尖杉屬植物中分離、提取的治療白血病的藥物，屬于細胞毒藥物，經較多的文獻研究證明〔11〕，其能夠有效殺傷免疫細胞，并對各個增殖周期的癌細胞均有顯著的抑制作用。目前，對于HHT的毒副反應的報道較少，加上其價格較低，在我國的應用逐漸增多。近年來，有關ATRA以及HHT聯合應用治療APL的報道逐漸增多，發現兩者聯合使用，不但能夠保持ATRA治療APL具有的較高CR，而且HHT的使用，相對降低了ATRA的臨床劑量，一定程度上可以降低ATRA治療中容易出現的毒副作用〔12〕。ARTA與HHT聯合應用具有以下幾個方面的優勢〔13〕:(1)病人的耐受能力較好，特別對于老年APL患者，大多數均能堅持治療;(2)提高CR的周期，減少APL的復發;(3)治療的平均時間短、費用低，大多數患者均能夠承受;(4)治療中患者的疼痛較少，可以明顯提高患者的生活質量。本研究結果說明ATRA與HHT聯合用藥可靠、安全。

綜上所述，ATRA與HHT聯合用藥治療老年APL療效確切，CR高，誘導期間死亡率低，不良反應輕微，值得臨床應用與進一步研究。

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