抗凝血酶和蛋白C系統缺陷的臨床病因學研究

李 慶，孫 蕾，王成彬，王 海，李 健＊

（1.解放軍總醫院 臨床檢驗科，北京100853；2.湖北省荊門市一人民醫院；3.山東濰坊市第三人民醫院）

易栓癥（Thrombophilia）是由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶酶原等遺傳性缺陷或者存在獲得性危險因素，而易發血栓栓塞的一種病理狀態，主要臨床表現為血栓形成。除了基于病史的初步判斷，易栓癥還可以通過一系列實驗室檢驗加以篩查，目前，最常見的并且能夠在自動化凝血分析儀上檢測的項目包括ATIII、PC和PS以及凝血因子活性等。本文通過調查具有易栓傾向的患者抗凝蛋白水平與臨床癥狀，以期發現抗凝因素缺陷的發病特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年11月到2009年11月在我院住院懷疑PC，PS低的住院病人288例，其中男性171例，女性117例；年齡18－88歲。

1.2 標本制備 血液標本用含3.2%枸櫞酸鈉的硅化試管采集，枸櫞酸鈉與血液的比例為1∶9，以3 000g離心15min分離血漿，－20℃保存，待測。

1.3 材料 CA7000全自動凝血分析儀（希森美康公司，日本），配套德國Dade Behring試劑PC（批號544787），PS Ac（批號542566），Berichrom ATIII（批號39192）；依制造商說明書檢測。

1.4 統計學方法 各病例組數據用ˉX±SD表示，PC、PS和ATIII濃度的參考區間下限分別為70%、60%和75%，低于此限判斷為缺陷。

2 結果

2.1 受試可疑患者合計檢出抗凝因素缺乏者119例，PS和PC缺陷實際檢出率為41.3%（表1）。

表1 119例功能低下者抗凝指標構成

2.2 合計檢出PC低下者53例，分別見于以靜脈血栓為主的8種疾病（表2）。

表2 PC低下者的病例構成及抗凝因子活性

2.3 臨床確診的63例靜脈血栓患者中，38例存在一項或兩項抗凝蛋白缺乏，陽性率為60%（表3）。

表3 53例靜脈血栓患者抗凝蛋白缺乏分析

3 討論

抗凝血酶，蛋白C及其輔因子蛋白S的缺乏是研究靜脈血栓需要了解的遺傳學病因，雖然發病率不足1%［1］，相對比較罕見，卻常見于血栓性疾病。由于常伴隨其他遺傳學異常，因此導致發生靜脈血栓的風險顯著增加。作為抗凝系統的關鍵成分，PC是肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白，凝血酶與血管內皮表面的血栓調節蛋白結合后可將酶原形式的PC激活，成為活化蛋白C（APC）。APC滅活已活化的凝血因子Va和VIIIa，并促進纖維蛋白溶解。由于PS本身不具滅活凝血因子的作用，僅作為活化蛋白C的輔因子，在PC正常、單純PS缺乏的情況下，APC的滅活作用將顯著減低。血栓形成過程中，PC和PS同時被凝血酶激活，并在抗凝過程中消耗，發現抗凝缺陷并積極抗凝治療或許有助于提高生活質量。

先天性PS缺乏是確認的靜脈血栓風險因素［2，3］，雖屬 偶 發 卻 是 多 種 妊 娠 并 發 癥 的 重 要 病因［4］。白種 人 發 病 率 為 0.03－0.13%，1－7.5% 的DVT存在先天性PS缺乏。由于此類患者患VTE的風險很高，在病情危重或大手術前有必要專門告知或商議。相比之下，亞裔發病率可能更高，日本人靜脈血栓患者12.7%缺乏PS，人群中PS缺乏的發病率0.48－0.63%，PS缺乏的女性 VTE的風險更高［5］。本研究中可疑的抗凝缺陷患者單純PS缺乏和PS、PC聯合缺乏所占比例接近50%，遠高于文獻報告亞裔水平，一方面可能由于受試對象的有限性，另一方面不排除方法學因素所致結果偏差，需要進一步實驗查證。同時，也提示了臨床上PS缺乏不容忽視，針對其發病特征圍繞易栓癥診斷與治療展開檢測有望成為新的熱點。

在63例確診的靜脈血栓中有38例患者存在抗凝蛋白缺陷，高達到60%，與此前報道不完全一致［6］。由于確診患者數量少，可能研究樣本量有限是原因之一。而在首診非靜脈血栓的患者中發現PC和PS缺陷，也提示病因學分析時應加強易栓癥的意識。18例靜脈血栓患者中15例在半年隨訪期內情況穩定，其中8例堅持口服華法林鈉，定期復查INR；只有1例死亡。53例PC缺乏患者以罹患靜脈血栓為主，不僅說明PC缺乏是靜脈血栓的主要風險因素，也說明靜脈血栓患者篩查易栓因素的必要性。

值得注意的是，易栓篩查也不能一概而論，PC系統在動脈血栓風險中的比重尚不明確，對于心梗和中風等動脈血栓的發生，雖然存在抗凝因素缺乏，而主要原因可能在于抗磷脂綜合征，故不建議此類患者篩查抗凝缺陷［7］。遺傳或獲得性因素引發血栓栓塞的風險是不同的，當遺傳和獲得性因素并存時，血栓形成的危險將成倍增加。因此，診斷時應結合家族史和發病前血漿PC與PS的水平綜合判斷，必要時進行基因分型，明確PC和PS降低究竟是先天性還是獲得性因素所致，為抗凝和溶栓治療提供依據。

［1］Heijboer H，Brandjes DPM，Buller HR，et al.Deficiencies of coagulation inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep vein thrombosis［J］.N Engl J Med，1990，323：1512.

［2］Ten Kate，M.K.and J.van der Meer，Protein S deficiency：a clinical perspective［J］.Haemophilia，2008，14（6）：1222.

［3］Castoldi，E.and T.M.Hackeng，Regulation of coagulation by protein S［J］.Curr Opin Hematol，2008，15（5）：529.

［4］Wu O，Robertson L，Twaddle S，et al.Screening for thrombophilia in high risk situations：systematic review and cost－effectiveness analysis.The Thrombosis：Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening（TREATS）study［J］.Health Technol Assess，2006，10（11）：1.

［5］Adachi，T.，Protein S and congenital protein S deficiency：the most frequent congenital thrombophilia in Japanese［J］.Curr Drug Targets，2005，6（5）：585.

［6］閆振宇，華寶來，馬西虎，等.672例靜脈血栓栓塞癥相關危險因素分析［J］.中華血液學雜志，2007，28（9）：579.

［7］Boekholdt SM，Kramer M H.Arterial thrombosis and the role of thrombophilia［J］.Semin Thromb Hemost，2007，33（6）：588.