丙戊酸鈉血藥濃度臨床分析

劉立麗，曾 艷

丙戊酸鈉是廣譜抗癲疒間藥，劑型多樣，價格適中，在臨床中廣泛應用。由于其治療窗窄，個體差異大，且藥物過量與用藥劑量不足的臨床癥狀相似，所以，監測其血藥濃度十分必要。有報道，丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度相關度差，濃度與藥效的相關度明顯大于劑量與藥效的相關度［1］。因此，用其血藥濃度來衡量療效較為客觀。本次調查主要研究丙戊酸鈉血藥濃度與療效、劑型、不良反應及患者的年齡、病理狀態等各因素的關系，為臨床提供最佳治療方案，減少不良反應發生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2012年1-8月，我院門診及住院確診為癲疒間，且均為丙戊酸鈉單藥控制發作的患者。

1.2 藥品、試劑及儀器 藥品:丙戊酸鈉糖衣片(湖南省湘中制藥有限公司生產，0.2 g/片)，丙戊酸鈉緩釋片(德巴金緩釋片，杭州賽諾菲民生制藥有限公司，0.5 g/片)，丙戊酸鈉糖漿(德巴金糖漿，杭州賽諾菲民生制藥有限公司，12 g∶300 mL/瓶。試劑:丙戊酸檢測試劑盒(美國雅培公司)。儀器:AxSYM-雅培全自動免疫分析系統(美國雅培公司)。

1.3 研究方法

1.3.1 血藥濃度測定方法 所有癲疒間患者在服藥達穩態血藥濃度后(至少5～7個半衰期)采血。采血時間為晨起服藥前血漿樣品，屬全天谷濃度。抽肘靜脈血3～5 mL，丙戊酸鈉血藥濃度測定采用熒光偏振免疫法。

1.3.2 收集病例資料，判斷病情控制及不良反應發生情況 相關信息包括:姓名、性別、年齡、身高、體重、臨床診斷、用藥方法、病情控制情況、是否合并用藥、不良反應等。

1.3.3 療效評價標準［2］所有病例均在監測血藥濃度當天進行療效判定，比較用藥前后的癲疒間發作次數。顯效:發作完全控制或減少75%以上;有效:發作減少50% ～75%;無效:臨床發作頻率減少不足50%或比服藥前增加(有效、無效均視為未顯效)。

1.3.4 不良反應關聯性評價 參照國家藥品不良反應中心的藥品不良反應評價判斷標準。

1.3.5 排除標準 合并使用其他抗癲疒間藥物或資料不全的病例。

2 結果

2.1 一般資料 確診為癲疒間患者419例。男285例，女134例。年齡1～85歲。服用緩釋制劑240例，普通片劑133例，口服液46例。服藥劑量為0.16～2 g/d。

2.2 丙戊酸鈉血藥濃度、療效及不良反應情況見表1。根據丙戊酸鈉血藥濃度范圍分為5組。血藥濃度控制在50～110 mg/L時，癲疒間控制顯效率為47.4% ～63.8%;血藥濃度＞110 mg/L時，療效下降(30.0%);濃度低于有效治療濃度范圍時，仍有45.7%的患者病情控制情況表現為顯效。由表1可見，隨著濃度升高，不良反應例數有逐漸增加趨勢。

表1 丙戊酸鈉單藥治療的療效、不良反應(例，%)

2.2 服用不用劑型丙戊酸鈉的血藥濃度比較見表2。

表2 服用不同劑型丙戊酸鈉的血藥濃度結果(例，%)

2.3 丙戊酸鈉不良反應與血清濃度的關系見表1、表3。共發生不良反應50人次，56例次(同一人可能出現不同系統的不良反應)。不良反應在每一濃度范圍內均有發生，多數患者能夠耐受。其中，消化系統不良反應多發生在有效血藥濃度中、低范圍內，主要表現為厭食、惡心、胃部不適、食欲增加等;神經系統不良反應多數發生在有效血藥濃度范圍的中、高階段，表現為嗜睡、煩躁共濟失調等。

表3 丙戊酸鈉不良反應發生與血藥濃度的關系(例)

2.4 各年齡組血藥濃度與療效見表4。

表4 不同年齡組血藥濃度及療效比較(例，%)

3 討論

3.1 關于血藥濃度與療效 本研究結果表明，血藥濃度控制在50～110 mg/L時，隨著血藥濃度的增加療效逐漸增強，癲疒間控制的顯效率在45.7% ～63.8%之間。由表1可見，癲疒間控制的好轉變化程度并不顯著，說明血藥濃度與療效呈低度相關。但當血藥濃度增加至110 mg/L以上時，療效(控制率30.0%)反而下降。分析原因一方面可能與癲疒間的嚴重程度、癲疒間類型等多因素有關(難治性癲疒間);另一方面，反映出當血藥濃度超出一定范圍時，亦有可能引起癲疒間發作。在調查中發現，血藥濃度低于常規的有效范圍(＜50 mg/L)時，仍有45.7%的患者控制良好，說明應用丙戊酸鈉治療癲疒間時，需要個體化給藥。本次研究顯示，血藥濃度達70～90 mg/L時，不僅療效確定，且不良反應發生較少。因此，丙戊酸鈉治療癲疒間療效個體差異大，宜從小劑量開始用藥，逐漸增加劑量至控制發作或接近出現明顯不良反應為止。

3.2 血藥濃度與劑型 由表2可見，緩釋片組平均血藥濃度(70.2 mg/L)在有效治療濃度范圍內(50～100 mg/L)的例數占緩釋組的72.5%，明顯高于其他兩組劑型。緩釋劑型在胃內釋放緩慢，腸內亦緩慢吸收，延長了藥物在體內的駐留時間(藥物作用時間長)，且避免了峰谷現象。由此證實緩釋劑在臨床應用中的重要價值。本次調查中，緩釋劑組高于100 mg/L的例數占緩釋劑型組的9.1%，明顯高于口服液組及普通片組。說明雖然緩釋劑組能夠最大限度地保證藥物的治療濃度，但也要通過適當減低服藥量避免出現中毒。緩釋劑型適合年齡較大能夠進行吞服的兒童、成人，尤其適用于服藥依從性較差及老年患者。

3.3 血藥濃度與不良反應

3.3.1 由于癲疒間患者服藥周期長，丙戊酸鈉治療窗小，所以易發生不良反應。由表1可見，本次調查中，不良反應發生率為11.9%，累及消化系統、神經系統、內分泌系統、血液系統、皮膚黏膜等。不良反應的發生率與血藥濃度呈相關性，隨著濃度升高，不良反應發生率有逐漸增加趨勢。當濃度接近中毒濃度(＞90 mg/L)和超過中毒濃度(＞110 mg/L)時，不良反應發生頻率明顯增加。因此，提醒臨床醫生當丙戊酸鈉濃度＞90 mg/L時，警惕不良反應的發生。

3.3.2 各類型不良反應在每一階段血藥濃度范圍內均有發生。神經系統不良反應多數發生在濃度中、高階段。表現為多動、脾氣暴躁易怒、嗜睡、共濟失調等。典型病例:患者，男，50歲，口服丙戊酸鈉緩釋片0.5 g/次，3次/d，服藥療程6個月，近10 d睡醒后出現亂語及認知障礙，走路不穩，摔倒4次。測血藥濃度79.74 mg/L，癲疒間發作控制情況明顯好轉。經減量半個月后共濟失調、亂語表現明顯減輕。分析原因，丙戊酸鈉的中樞神經系統不良反應與丙戊酸鈉代謝產物選擇性地在黑質、四疊體、海馬等區域堆積，引起基底節系統的γ-氨基丁酸神經通路功能失調有關。神經系統不良反應多數發生在開始用藥半年內或加量時［3］。該患者經適當減量后，癥狀明顯減輕。消化系統不良反應較常見，在本次調查中，多出現在治療開始早期或加量后，處于血藥濃度的中、低階段。可能是因為用丙戊酸鈉治療時開始劑量較小，增加劑量過快導致消化系統反應。在血藥濃度升高過程中，患者對藥物產生了一定的耐受，發生消化系統的不良反應的幾率反而下降。因此，提醒醫生療效不佳需要增加給藥量時，為避免不良反應發生，應減緩加藥速度。

本組病例中，出現血液系統不良反應(血小板、纖維蛋白原降低各1例)。丙戊酸鈉對止血功能異常與劑量相關，并非藥物的特異性反應，而屬A型不良反應，且多數發生在用藥3個月內。此次發生血小板減少的患者血藥濃度為21.6 mg/L，說明血小板減少在濃度較低時仍可發生。有報道，纖維蛋白原含量與血藥濃度呈負相關［4］。本組服用丙戊酸鈉后，纖維蛋白原降低患者血藥濃度為78.33 mg/L，未出現出血傾向，與文獻報道發生規律一致。在此提醒臨床醫生，長期服用丙戊酸鈉者必要時進行凝血功能檢查。因此，雖然丙戊酸鈉不良反應發生頻率高，但多數為一過性，或者通過減量和對癥處理后癥狀均可以減輕或消失。

3.4 年齡與血藥濃度 0～3歲年齡組平均血藥濃度略低(53.3 mg/L)，與年齡、體重有一定關系。年齡、體重可影響丙戊酸鈉清除，隨年齡增加丙戊酸鈉清除率呈非線性下降，年齡小清除率高，體重對清除率的影響也存在相似趨勢［5］。這種現象在3歲以下幼兒表現更為明顯。加之兒童期生長發育旺盛，身高體重變化大，所以，用藥時，應根據年齡、體重有所區別，小年齡低體重適當提高劑量。60歲以上老年組平均血藥濃度略高(64.9 mg/L)，這與老年人肝腎功能下降，清除丙戊酸鈉的能力降低，以及飲酒、并用藥物等多因素有關。癲疒間的控制程度在各年齡組未見明顯差異。說明丙戊酸鈉治療癲疒間個體差異大，與疾病嚴重程度、癲疒間類型、病理狀態、合并用藥、勞累、情緒、個體代謝、依從性等多因素有關。

3.5 病理狀態與血藥濃度 患有肝、腎、心臟和胃腸道等臟器疾病的患者，可明顯影響丙戊酸鈉的吸收、分布、代謝和排泄。心衰患者由于肝腎血流量減少，可影響藥物消除;肝功能不良影響代謝;腎功能異常影響藥物排泄。典型病例:男，85歲，因帕金森、肺炎、癲疒間入院。服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，3次/d，癲疒間控制不佳。查肝腎功能正常，丙戊酸鈉血藥濃度3.14 mg/L，重度胃潴留。分析原因:該患者為老年男性，目前肝腎功能正常，癲疒間控制不佳的主要原因為藥物吸收不佳，導致血藥濃度異常低。嚴重胃潴留狀態，胃腸蠕動較慢，緩釋劑型在胃內少量釋放，藥物無法從胃內排泄至藥物吸收的主要部位小腸，不能充分釋放藥物吸收至血液，藥效受到影響。建議采取靜脈注射劑型，直接將藥液注入血液中，減免吸收過程，直接發揮藥效，控制癲疒間。

3.6 合并用藥與血藥濃度及療效 本次調查發現，許多非抗癲疒間藥物與丙戊酸鈉存在藥物相互作用，影響了丙戊酸鈉的治療效果，值得臨床關注。典型病例:患者，男，49歲，腦膿腫術后，數日后出現癲疒間發作。醫生根據藥敏結果給予美羅培南(2 g，q8h，靜脈滴注)抗感染治療 14 d，丙戊酸鈉(0.2 g，3次/d)口服8 d。感染控制好轉，但癲疒間控制不佳。查丙戊酸鈉血藥濃度1.55 mg/L，明顯低于有效治療濃度范圍。患者癲疒間控制不佳，與美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度關系密切。美羅培南與丙戊酸鈉聯用使后者在肝臟中水解增加，從而使丙戊酸鈉血藥濃度降低［6］。另外，美羅培南還可誘發癲疒間發作，但幾率較亞胺培南低，約為0.08%。誘發癲疒間的機制可能是與中樞神經系統抑制性神經遞質γ-氨基丁酸結合，阻斷中樞抑制性遞質作用，從而增強中樞興奮作用。藥師建議根據臨床適當調整用藥。對于患有中樞神經系統疾病的患者，應避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒及其他有神經毒性的抗生素合用。本次調查發現，很多患有心腦血管疾病的老年患者在使用丙戊酸鈉的同時，服用阿司匹林。兩者合用可減少血小板凝聚而導致出血時間延長。丙戊酸鈉與華法林、肝素、溶血栓藥合用可增加出血危險;與三環抗抑郁藥、氟哌啶醇、單胺氧化酶抑制藥合用可降低興奮閾值和丙戊酸鈉的效果等。

綜上所述，在日常工作中丙戊酸鈉治療癲疒間耐受性較好、療效確定，但也有眾多值得臨床關注的問題，需要個體化給藥。

［1］橋小云，錢巧，王晶.丙戊酸鈉血藥濃度監測結果的相關因素分析［J］.藥學服務與研究，2011，11(6):447-448.

［2］張曉芬.丙戊酸鈉治療兒童癲疒間的血藥濃度監測及其臨床意義［J］.山西醫藥雜志，2011，40(5):484-486.

［3］劉立民，孫亞欣，何曉靜，等.丙戊酸鈉所致71例兒童不良反應情況分析［J］.中國醫院藥學雜志，2011，31(6):526-528.

［4］齊曉漣，張小莉，董生，等.15例丙戊酸鈉致血漿纖維蛋白原降低分析［J］.藥物流行病學雜志，2010，19(4):206-208.

［5］江志，張潔，廖紅梅，等.年齡、體重、劑量對癲疒間兒童丙戊酸鈉血藥濃度的影響［J］.中國當代兒科雜志，2008，10(3):325-328.

［6］齊曉漣，張小莉.美羅培南引起丙戊酸鈉血藥濃度降低案例分析［J］.中國藥師，2010，13(4):557-558.