腦卒中后不同時段抑郁障礙患者血清IL-1β、IL-6變化特點

朱玉萍 趙曉暉 楊 娟 林同順 劉 艷 白青科 陳 娟 夏衛英

腦卒中后最常見的并發癥之一是腦卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）。據文獻報道，PSD總發生率為20%～79%，但多在40%～50%［1］，PSD不僅有不良的情緒體驗和軀體功能障礙，還嚴重影響患者的生活質量［2］及肢體功能康復［3，4］，有研究表明有PSD患者的病死率明顯高于腦卒中不伴有PSD的患者［5］。PSD的確切發病機制尚未明確，有報道認為其發生發展過程伴有炎癥細胞因子如IL-1β，IL-18，TNF-α的改變，參與或介導了抑郁狀態的形成［7］。然而腦卒中后不同時段發生抑郁的炎癥細胞因子的動態變化情況卻鮮有報道。本研究旨在觀察腦卒中后不同時段抑郁患者的血清IL-1β、IL-6的水平變化，以期探究腦卒中后不同時期發生抑郁的不同形成機制。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇本院2008年4月1日～2009年3月31日住院連續病例223例，入院3日內均經頭顱CT、磁共振成像（MRI）檢查確診為急性腦卒中，其中腦出血48例，腦梗死175例；男113例，年齡41～75歲，平均年齡（62.8±5.8）歲；女110例，年齡37～75歲，平均年齡（64.1±6.1）歲。于腦卒中后72 h予HAMD（24項版）評分，評分≥8分者根據病例編號，采用隨機數字表法，隨機分為對照組（第2組）、抗抑郁藥物干預組（第1組）；對未達標者于腦卒中后1月再次予HAMD評分，評分≥8分者同方法再隨機分為對照組（第4組）、抗抑郁藥物干預組（第3組）；對1月時HAMD評分＜8分者于腦卒中后2月再次予HAMD評分，評分≥8分者同方法再隨機分為對照組（第6組）、抗抑郁藥物干預組（第5組）；2月時HAMD評分＜8分者于腦卒中后3月再次予HAMD評分，得出評分≥8分組（第7組）、＜8分組（第8組）。各組均給予常規腦血管病藥物及相同的康復治療方案，對以上各組病例于腦卒中后1、2、3月進行隨訪。各組在性別、年齡及其余治療方法等方面差異不明顯（P＜0.05）。共有7例因不能堅持服藥退出本研究，有8例失訪。所有在研患者未出現嚴重不良反應。

1.2 方法

對各組病例分別于發病72 h、發病后1個月、3個月予 HAMD評分及血清IL-1β、IL-6水平檢測。

1.2.1 病例入組標準

（1）首發腦卒中患者，診斷依據第四屆全國腦血管病學術會議標準，經頭顱CT或MRI證實；（2）發病時間小于72 h；（3）年齡小于75歲；（4）NIHSS評分4～19分，且經評估無意識障礙、嚴重精神癥狀、嚴重失語、嚴重認知功能損害、嚴重聽力及視力障礙而影響交流者；（5）既往無精神、心理疾病史；（6）既往無腦器質性疾病史，如腦腫瘤、有癥狀的腦卒中、腦炎等；（7）無嚴重心肺、肝腎功能損害。

1.2.2 神經、心理功能評價 各量表評定由本研究組中經過量表培訓的4名神經內科醫生完成，以保證測定的一致性。

1.2.3 PSD臨床診斷標準

心理評定：利用抑郁量表法、訪談法及臨床觀察法等對病人進行心理功能評定，HAMD（24項版）量表大于等于8分。

癥狀標準：臨床癥狀有明顯心境低落，并至少具備下列內容中的4項：（1）興趣喪失、無愉快感；（2）精力減退或疲乏感；（3）精神運動性遲滯或激越；（4）自我評價過低、自責或有內疚感；（5）聯想困難或自覺思考能力下降；（6）反復出現想死的念頭或有自殺、自傷行為；（7）睡眠障礙，如失眠、早醒或睡眠過多；（8）食欲降低或體重明顯減輕；（9）性欲明顯減退。

嚴重標準：在腦卒中基礎上社會功能受損，但較功能性抑郁癥輕。

病程標準：符合癥狀標準和嚴重標準至少已持續2周。

排除標準：排除功能性精神障礙、功能性抑郁癥或精神活性物質和成癮物質所致的精神障礙。

1.2.4 IL-1β、IL-6水平測定 患者于清晨空腹抽取外周靜脈血，分離血清后－70°保存，采用ELISA法測定血清IL-1β、IL-6水平。

1.2.5 統計學處理

2 結 果

2.1 不同時段發生PSD血清IL-1β、IL-6水平比較

發病72 h檢測PSD組（第1＋2組）與未發生PSD組（第3＋4＋5＋6＋7＋8組）血清IL-1β、IL-6水平比較無統計學差異（P＞0.05）；腦卒中后1個月檢測發生PSD組（第3＋4組）與未發生PSD組（第5＋6＋7＋8組）血清IL-1β、IL-6水平比較有顯著性差異（P＜0.001）；腦卒中后3個月時檢測發生PSD組（第7組）與未發生PSD組（第8組）血清IL-1β、IL-6水平比較無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 發病72 h發生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比較（ng／L）

表2 發病1個月后發生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比較（ng／L）

表3 發病3個月后發生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比較（ng／L）

2.2 不同時段發生PSD患者（第2、4、6、7組）的血清IL-1β、IL-6水平動態變化見表4。

表4 不同時段發生PSD患者的血清IL-1β、IL-6水平比較

3 討 論

腦卒中患者除軀體功能障礙外，還產生一系列的情感障礙，其中抑郁是腦卒中后最常見的心理障礙，它不僅影響患者的生存質量，也妨礙其神經功能的恢復［6］。PSD病原學機制尚未明確，目前主要有兩種假設學說，即生物學假說及心理學假說，前者包括4種機制，其中炎癥細胞因子機制認為腦卒中后抑郁發生過程伴有炎癥細胞因子（IL-1β，IL-18，IL-2、TNF-α）的改變，參與或介導了抑郁狀態的形成［7－9］。Kim等人發現了2個抵抗炎癥細胞因子功能的等位基因 （IL-4 ＋ 33T／C and IL-10-1082G／A）與PSD的發病有顯著相關性，更加支持了炎癥細胞因子學說［10，11］。

IL-1β、IL-6屬于前炎性細胞因子，是神經－內分泌－免疫網絡中的重要遞質。IL-1β、IL-6可激活星形細胞和小神經膠質細胞，反饋促進其他細胞因子的生成，這種級聯作用直接影響多巴胺、5-HT和NE等神經遞質及下丘腦一垂體－腎上腺軸的激素，在抑郁的發病中起重要作用［12，13］。本研究結果發現，腦卒中后72 h發生PSD的第1＋2組與未發生PSD的剩余組相比，2組血清IL-1β、IL-6水平無明顯差異，提示了腦卒中早期檢測血清IL-1β、IL-6水平對檢測PSD的發生意義不大。而腦卒中后1月發生PSD的第3＋4組與未發生PSD的剩余組相比，PSD組的水平顯著高于非PSD組，說明在病程1月時發生PSD，炎癥因子起重要作用。結合范長河等的研究，腦卒中后不伴隨抑郁的患者其血清IL-1β、IL-6等炎性因子的變化以急性、亞急性期為著，一般在發病24 h開始升高，3 d左右達高峰［14］，隨后開始下降，而發病1個月時已經回落［15，16］，所以本研究中1個月時PSD組血清IL-1β、IL-6水平仍顯著增高，提示該時段PSD炎性因子參與發生了發病機制的可能。腦卒中后3月發生PSD的第7組與剩余組（第8組）相比，2組的血清IL-1β、IL-6水平無明顯差異，提示腦卒中后3月發生的PSD可能與炎癥細胞因子作用機制相關性較小。

本研究結果還發現，不同時段發生PSD組（第2、4、6、7組）之間，在卒中后72 h，4組血清IL-1β、IL-6水平均無明顯差異，表明腦卒中早期檢測血清IL-1β、IL-6濃度對預測PSD的何時發生意義不大。腦卒中后1月4組血清IL-1β、IL-6水平均有明顯差別，說明腦卒中后1月血清IL-1β、IL-6的水平檢測可能在推測此后發生PSD的大致時間方面有一定的指導意義。而第4組血清IL-6水平較第6、7組增高，差異有顯著性，說明1月時發生PSD與炎癥反應尤其是IL-6的相關性可能更為密切。另外，各組腦卒中后3月血清IL-1β、IL-6水平也有明顯差別，且較腦卒中后1月均有回落，其中PSD發生最遲的第7組，其水平較快回至基線并低于基線，再次提示腦卒中后3月發生的PSD可能與炎癥細胞因子作用機制相關性較小。

出現以上時段差異性的原因分析如下：從PSD的發生和發展特點看，腦卒中后即刻至1周為震驚期，有很大一部分患者的HAMD評分≥8分，可能是源于對腦卒中這一重大生活事件的情緒反應，而非本質意義上的抑郁障礙。因而血清IL-1β、IL-6水平改變可不顯著。隨著腦卒中的進程，患者心理反應先后進入否認期、抑郁期及反對獨立期，因癥狀的好轉，而從其情緒由震驚轉而否認疾病的嚴重性，可有短暫的情緒緩解。但隨著后遺癥狀的殘留，患者再次進入情緒抑郁期，因有被社會拋棄感而拒絕康復及日?；顒?，表現為“反對、獨立”。這一情緒波動階段發生于腦卒中后約1～3個月，為PSD的真正發生、發展階段，因而有可能出現血清IL-1β、IL-6水平的顯著改變。腦卒中3個月后引起抑郁的最顯著因素則為腦萎縮等腦結構的改變，可能與神經生化改變的相關性較小，因而炎癥因子等改變不明顯［17-19］。

綜上所述，本研究表明了IL-1β、IL-6參與了PSD的發生、發展；腦卒中早期檢測血清IL-1β、IL-6水平對預測PSD的發生意義較?。谎装Y細胞因子IL-1β、IL-6在腦卒中后1月PSD中起重要作用，且該時段檢測血清IL-1β、IL-6水平可能在推測PSD發生的大致時間方面有一定的指導意義。另外，腦卒中后中晚期發生PSD與炎癥細胞因子的相關性有待于在后繼的研究中，進一步擴大樣本量和延長隨訪時間，從而對不同時段發生PSD的生化機制差異作進一步的深入探討。

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