一例晚期轉移性結腸癌患者多學科協作多線治療體會

王軼卓 姚程 王暢 吳海濤 李薇

一、病例介紹

患者女性，45歲。于2008年7月因右腹部疼痛、伴腹脹就診，行腹部CT檢查回報:升結腸占位性病變，大小約6 cm，侵及全層，伴局部淋巴結腫大。肺部CT檢查未見轉移。結腸鏡下病理活檢示升結腸腺癌。癌胚抗原(CEA)為67 ng/ml。于2008年7月10日行結腸癌根治術，術中見升結腸腫物侵及腸壁全層，與右側卵巢及輸卵管粘連，遂行右側卵巢及輸卵管切除術。術后病理提示:升結腸低分化腺癌，侵及外膜(腫物大小6 cm×5 cm×5 cm)，脈管可見癌侵及，神經及兩切緣未見癌，系膜淋巴結3/13枚可見癌，輸卵管系膜及卵巢表面可見癌侵及。術后診斷為結腸低分化腺癌ⅢC期(T4bN1bM0)，復查CEA恢復正常。術后1個月在外院行輔助化療，5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣5天方案，應用6個療程。術后隨訪14個月，患者病情穩定。2009年9月復查，發現CEA升高為27 ng/ml。行PET-CT檢查提示右側髂血管旁、腹主動脈旁多個淋巴結代謝活躍，最大者約為1．8 cm×1．9 cm，邊界不清;余未見異常，來我科進一步治療。

二、診療過程

2009年9月患者入院后診斷為結腸癌根治術后、結腸低分化腺癌Ⅳ期(復發轉移)。入院后行K-ras基因檢測，為突變型。CEA為27 ng/ml，血常規及血生化檢查均正常，KPS評分為90分。多學科協作治療專家組會診意見:(1)患者為結腸癌根治術后，腹腔淋巴結多發轉移，無法根治性切除，目前患者狀態良好，無化療禁忌，建議化療聯合分子靶向藥物治療;(2)患者 K-ras基因檢測為突變型，不能選擇EGFR類單抗藥物。患者無高血壓、冠心病、血栓性疾病等病史，分子靶向藥物可選擇貝伐珠單抗;(3)一線化療方案可選擇FOLFOX、XELOX或FOLFIRI方案。患者實際診療情況:患者因經濟原因拒絕應用分子靶向藥物，故給予FOLFOX方案化療8個療程，期間定期復查。2010年1月腹部增強CT檢查提示右側髂血管旁、腹主動脈旁淋巴結較前明顯縮小，大小約為 0．5～0．8 cm，無新發病灶，CEA 為2．54 ng/ml。患者因應用FOLFOX方案后惡心、嘔吐、四肢麻木明顯，拒絕進一步化療，故建議卡培他濱維持治療。2010年2月該患回當地醫院繼續治療，卡培他濱1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周為一療程，維持治療6個月，共9個療程。患者因多方面因素一直拒絕復查。

2010年9月患者因陰道流血1周再次入院。腹部增強CT檢查提示:雙側腹股溝、雙側髂血管旁、腹主動脈旁淋巴結腫大，大小約為0．5～2．8 cm，右髂血管旁病灶累積右側腰大肌，子宮頸右側壁可見軟組織密度影，增強掃描可見強化;肺部CT檢查未見異常。CEA為42．24 ng/ml。婦科檢查提示轉移灶侵及宮頸和陰道。多學科協作治療專家組會診意見:患者目前出現陰道流血，為腫瘤侵潤所致，可考慮局部手術或放療以緩解癥狀，后續化療。實際診療情況:(1)患者拒絕手術。口服卡培他濱聯合局部放療，放療范圍包括雙側髂血管旁轉移淋巴結、宮頸、陰道轉移灶，56 GY/28 f。放療后陰道流血停止。腹部增強CT檢查提示子宮病變明顯好轉，腹腔淋巴結較前略有縮小，大小為0．5～2．3 cm，其他臟器未見轉移。CEA為5．3 ng/ml。(2)放療結束后，患者應用FOLFIRI方案聯合貝伐珠單抗治療9個療程，治療期間曾出現Ⅲ度血液學毒性反應。復查腹部CT檢查提示腹腔淋巴結較前進一步縮小，大小為0．5～1．5 cm。CEA正常。復查后患者自行停止治療。

2011年10月患者因出現腰骶部劇烈疼痛再次入院，癌痛評分為8分，經嗎啡滴定后給予美施康定100 mg，2次/d，疼痛評分控制在1分。腹部增強CT檢查回報:髂血管旁、腹主動脈旁腫大淋巴結較前明顯增大、增多，病變累及右側腰大肌及髂腰肌，病灶最大為3．5 cm(圖 1a～c)，CEA為39 ng/ml。KPS評分為80分。多學科協作治療專家組會診意見:患者停止治療后再次出現疾病進展，雖然既往應用FOLFOX及FOLFIRI方案均有效，但由于出現難以耐受的毒副反應，故此次考慮應用洛鉑聯合雷替曲塞方案，一方面可能減輕毒性反應，另一方面避免耐藥。推薦化療聯合分子靶向藥物治療。實際診療情況:患者拒絕應用分子靶向藥物，給予洛鉑聯合雷替曲塞治療6個療程。行PET-CT檢查回報:最大病灶由3．5 cm縮小至1．8 cm(圖1d～f)，無新發病灶。疼痛控制良好，美施康定由總量 200 mg/d，降到80 mg/d，疼痛評分為0分。CEA為8．72 ng/ml。繼續上述化療3個療程。

圖1 結腸癌患者應用洛鉑聯合雷替曲塞治療前腹部CT檢查和治療6療程后PET-CT檢查圖像

圖2 結腸癌患者于2012年6月和2012年11月腹部CT檢查圖像

2012年6月患者在應用洛鉑聯合雷替曲塞治療9個療程后，腰骶部疼痛再次加重，美施康定增至240 mg/d，爆發痛1～2次/d，需加用鹽酸嗎啡片30 mg/次控制疼痛，疼痛評分維持在1～2分。腹部增強CT檢查示雙側腹股溝、右側髂血管旁、腹主動脈旁淋巴結較前增大，部分累及髂腰肌、腰大肌，較大的約為3．3 cm(圖2a～c)，CEA 為 54．89 ng/ml。多學科協作治療專家組會診意見:目前患者盆腔內出現新發轉移病灶，仍為不可切除，疼痛是其突出癥狀，為緩解疼痛，提高生活質量，可考慮局部放療，同時口服卡培他濱聯合治療。根據病情進展情況再制定后續治療方案。實際診療情況:患者行腹腔、盆腔放射治療，放療范圍:右側盆壁轉移(與髂腰肌分界不清位置)，部分腹腔內淋巴結，40 GY/20 f。卡培他濱1 500 mg，2次/d口服14 d，每三周為一療程，治療后癌痛明顯緩解。同步放化療后，序貫給予化療聯合靶向治療。結合以往化療的毒副反應，治療方案選擇伊立替康單藥聯合貝伐珠單抗，共治療7個療程。腹部CT檢查回報:雙側腹股溝、右側髂血管旁、腹主動脈旁多發淋巴結腫大與同年6月影像學檢查結果相比，有所減小(圖2d～f)。CEA正常，癌痛基本消失，無需應用止疼藥物。

圖3 結腸癌患者于2013年10月腹部CT檢查圖像

2012年11月該患選擇卡培他濱聯合貝伐珠單抗方案作為維持治療。卡培他濱1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周為一療程;貝伐珠單抗，300 mg/次，每兩周一個療程。每2個月復查一次。2013年10月患者復查腹部CT檢查提示腹腔轉移病灶無進展(圖3a～c)。患者目前疾病穩定，生活質量佳，未見明顯毒副反應，繼續維持治療中。

三、討論

延緩疾病進展、提高生活質量、延長生存期是晚期腫瘤患者治療的目標，在多學科協作治療模式下給予規范化、個體化的綜合治療是實現這一目標的重要保障。

該患能夠長期生存，獲益于多種治療手段綜合應用的多線治療。對于不可切除的轉移性結直腸癌，一線治療、二線治療以及后續的多線治療，在總生存期延長的貢獻中各占比例如何，這是人們關注的熱點問題。目前多數觀點認為一線治療貢獻最大，如一線治療對腫瘤緩解深度和早期腫瘤退縮明顯，則患者可有明顯的生存獲益，2013年ASCO年會公布的Fire3研究結果［1］及其相關解釋反應了上述觀點。隨著化療線數的后推，治療反應率明顯下降，因此有觀點認為一、二線治療失敗后繼續治療對延長生存意義不大。但是，患者是否應該接受三線、四線乃至更多線的治療應結合患者的意愿、體能狀況、治療失敗原因、治療敏感度以及經濟條件等具體情況具體分析。本病例，患者較年輕、體能狀態好、治療愿望強烈、化療、放療敏感，接受了多線治療，最終獲益。對該患來說，三線、四線及后續的維持治療對其生存的延長起到了重要作用。在該患的治療過程中，及時的多學科協作治療、適時的加入放療、積極的癌痛控制等，都是其生活質量提高、生存延長的原因。

維持治療是近年在不可切除轉移性結直腸癌治療中提出的較新觀念，在高強度的聯合化療中間停止化療或采用低強度維持治療來控制腫瘤的“STOP AND GO”策略已經逐漸為臨床醫生及患者所采用。控制疾病、延緩進展、減輕毒性、降低治療費用、提高進一步治療耐受力、提高生活質量是維持治療的目的。人們也正積極開展臨床試驗來驗證其有效性及安全性。OPTIMOX-1、OPTIMOX-2、MACRO［2-4］等研究表明，維持治療與持續化療相比，它們的療效基本相當，而維持治療在耐受性方面有較大改善。另外，靶向藥物用于維持治療是否使患者獲益也是當前討論的熱點問題，在今年ASCO年會最新報道的CAIRO3研究［5］證明了化療聯合貝伐珠單抗治療后應用卡培他濱聯合貝伐珠單抗作為維持治療可使患者生存獲益。本病例中，患者在一線治療后應用卡培他濱作為維持治療，持續半年時間，而在四線誘導治療后采用了卡培他濱聯合貝伐珠單抗作為維持治療，到目前已近1年時間，體現了“打打停停”的治療原則，患者耐受性好，生活質量高，生存獲益。

四、專家點評

這是1例不可切除的晚期轉移性結腸癌患者，經過化療、放療、靶向治療、止疼對癥治療等多種手段聯合的多線治療后，使其獲得了較好的生活質量，到目前為止生存期已達4年。對于晚期腫瘤患者，腫瘤的生物學特性、患者的個體差異是影響其生存的重要因素［6］。該患者一直未發生肝、肺、腦、腎等重要臟器的轉移，對多線治療、多種治療方法均較敏感，是其長期生存的根本原因。多線治療的應用，必須結合患者的具體情況具體分析，在治療過程中按照“打打停停”的治療原則，盡可能延緩疾病進展，達到延長生存的目的。另外，在整個治療過程中要權衡療效與毒性、生存與生活質量，在多學科協作治療模式下使患者得到最優治療。(點評專家:吉林大學第一醫院腫瘤中心姚程教授)

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［2］ Tournigand C，Cervantes A，Figer A，et al．A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study．JCLIN ONCOL，2006，24:394-400．

［3］ Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al．Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer?The GERCOROPTIMOX2 study．JClin Oncol，2009，27(34):5727-5733．

［4］ Tabernero J，Aranda E，Gomez A，et al．Phase IIIstudy of first-line XELOX plus bevacizumab(BEV)for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent(s/a)BEV as maintenance therapy in patients(pts)with metastatic colorectal cancer(mCRC)．The MACRO trial．Chicago，Illinois:McComick Place，ASCO 2010 abstract 3501．

［5］ Miriam Koopman，Lieke HJ Simkens，Albert J，et al．Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group(DCCG)．Chicago，Illinois:McComick Place，2013 ASCO abstract 3502．

［6］ Khatri VP．Synchronous colorectal liver metastases:triumph of prospective randomized trials over observational bias leads to paradigm shift．Am Surg Oncol，2009，16:1762-1764．

王軼卓，姚程，王暢，等．一例晚期轉移性結腸癌患者多學科協作多線治療體會［J/CD］．中華結直腸疾病電子雜志，2013，2(4):191-194．