銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)纖維化

潘孝聰，張興彩

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250000；2.山東省中醫(yī)院，濟(jì)南 250000)

銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)纖維化

潘孝聰1，張興彩2*

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250000；2.山東省中醫(yī)院，濟(jì)南 250000)

肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生與多種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為，其與血瘀關(guān)系密切，目前尚缺乏確切有效的治療藥物。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物的多種藥理作用如抗氧化、擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、抑制血管內(nèi)皮增生、抗血小板活化因子、影響多種因子表達(dá)等在對(duì)抗肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展中能起到確切作用。研究銀杏葉提取物在對(duì)抗肺間質(zhì)纖維化發(fā)生、發(fā)展方面的研究成果，可以拓寬肺間質(zhì)纖維化的治療思路，對(duì)本病的臨床治療提供幫助。

肺間質(zhì)纖維化；銀杏葉提取物；藥理研究

肺間質(zhì)纖維化是由多種原因引起的肺間質(zhì)的炎癥性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，也可累及肺泡上皮細(xì)胞和肺血管。其病理改變?yōu)椋簭?fù)雜的致病因素激發(fā)各種細(xì)胞因子、組胺、蛋白酶、氧化劑等形成免疫復(fù)合物，與肺泡巨噬細(xì)胞、中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維母細(xì)胞共同聚集于肺間質(zhì)，形成肺間質(zhì)炎癥，致使肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞和過(guò)量的膠原蛋白沉積，產(chǎn)生疤痕和肺組織的破壞，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。 中醫(yī)學(xué)對(duì)肺間質(zhì)纖維化也有一定的認(rèn)識(shí)。姜良鐸等[1]認(rèn)為,特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的病因包括外因，即反復(fù)感受外邪及邪毒，內(nèi)因即肺腎虧虛，病理因素為瘀血痰濁。發(fā)病關(guān)鍵是痰瘀凝結(jié)，肺絡(luò)痹阻。孟磊[2]認(rèn)為,本病基本病理為瘀血阻肺，血瘀貫穿疾病始終。關(guān)天宇等[3]認(rèn)為,本病總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肺氣虛損，標(biāo)實(shí)為瘀血、痰、熱。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉提取物是按德國(guó)Schwabe專(zhuān)利工藝生產(chǎn)的EGb 761，其成分包括黃酮24%，菇內(nèi)醋6%，原花青素類(lèi)7.0%，兒茶素類(lèi)2.0%。國(guó)內(nèi)銀杏葉提取物銀杏酮醋EGb 50，其明確的有效成分超過(guò)50%，總黃酮、萜內(nèi)醋分別達(dá)到44%，6%以上[4]。

1 銀杏葉提取物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

1.1 清除自由基、抗氧化作用 隨著自由基醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，大量研究表明自由基損傷在肺間質(zhì)纖維化的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[5]。肺部炎癥或損傷等發(fā)生時(shí),自由基代謝失衡，機(jī)體自由基不能有效清除而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用，導(dǎo)致細(xì)胞代謝或功能異常，促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程，因此，提高肺組織抗氧化能力對(duì)肺纖維化治療或預(yù)防都具有積極意義[6]。銀杏葉提取物中黃酮類(lèi)能清除多余的氧自由基,減少氧自由基對(duì)人體細(xì)胞的損害，對(duì)肺間質(zhì)纖維化具有一定的預(yù)防和治療作用。牛英鵬等[7]測(cè)定力竭運(yùn)動(dòng)至疲勞大鼠運(yùn)動(dòng)前后血液超氧化物歧化酶、丙二醛、總抗氧化能力等指標(biāo)。結(jié)果表明,EGb可以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)機(jī)體抗氧化酶活性，加快自由基清除，提高機(jī)體抗氧化功能，改善運(yùn)動(dòng)造成的自由基代謝紊亂。

1.2 擴(kuò)血管，改善微循環(huán) 張彩珠等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，GBE給藥后家兔表現(xiàn)出腸系膜毛細(xì)血管、微動(dòng)脈和微靜脈血管擴(kuò)張，血液流速加快，血流量增加。朱玉龍等[9]通過(guò)對(duì)肺間質(zhì)纖維化患者中凝血4項(xiàng)PT、活化部分凝血酶原時(shí)間、TT、纖維蛋白原、D-二聚體等最能反映凝血功能的指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，本病患者血液呈高凝及高黏滯狀態(tài)[10]，微循環(huán)障礙可能性加劇。研究發(fā)現(xiàn),GBE對(duì)強(qiáng)縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素有明顯的抑制作用，因而具有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)的作用。

1.3 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖是血管增生的物質(zhì)基礎(chǔ)，而肺血管增生是肺間質(zhì)纖維化的重要病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，促進(jìn)血管形成，并具有促進(jìn)血管通透性增加和維持血管正常狀態(tài)和完整性的作用[11]。在博萊霉素導(dǎo)致的大鼠肺損傷區(qū)域的研究中，VEGF免疫反應(yīng)細(xì)胞明顯增加，并隨著肺損傷過(guò)程各類(lèi)細(xì)胞數(shù)量的增加，VEGF表達(dá)量亦增加。VEGF通過(guò)自分泌和旁分泌在肺泡炎期參與內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和促進(jìn)血管形成，增加肺泡毛細(xì)血管通透性，促使大量的細(xì)胞外基質(zhì)形成，在纖維化形成期間接地促使成纖維細(xì)胞的增殖，從而促使肺纖維化的形成[12]。研究[13-14]表明，GBE的有效成分槲皮素可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)、微血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和遷移。王曉慶等[15]也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bGBEF)誘導(dǎo)的血管生長(zhǎng)，因而具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減緩肺血管增生的作用。

1.4 拮抗血小板活化因子(PAF) PAF為一種高效促炎介質(zhì)，可引起血小板聚集、血管內(nèi)皮損傷、微血栓形成、促使腫瘤壞死因子的產(chǎn)生等[16]作用，這些因素在肺間質(zhì)纖維化的形成、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。王如偉等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EGB制劑有顯著的拮抗PAF受體的作用，能顯著降低實(shí)驗(yàn)兔血清中PAF的含量，是阻斷PAF途徑的有效藥物，因此在對(duì)抗肺間質(zhì)纖維化的形成、發(fā)展中能起到一定的作用。

1.5 影響多種細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)免疫的作用 大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物在對(duì)影響肺纖維化進(jìn)程的多種因子的表達(dá)方面存在著確切的作用。丁明橋等[18-20]通過(guò)銀杏葉提取物對(duì)肺纖維化大鼠模型肺組織MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化不同時(shí)間點(diǎn)肺組織中MMP-9及TIMP-1表達(dá)均有一定程度的降低作用，對(duì)肺纖維化起到一定的防治作用。對(duì)肺纖維化大鼠肺組織羥脯氨酸(HYP)含量影響的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物能夠有效降低博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織HYP含量,從而有效防治肺纖維化。在對(duì)肺纖維化大鼠模型血清PDGF及TGF-β1的影響研究中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能夠有效抑制實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠血清PDGF和TGF-β1的表達(dá)，對(duì)肺纖維化具有一定的防治作用。劉霞等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能有效減少結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)在肺組織中的表達(dá)，從而對(duì)肺組織起著修復(fù)及保護(hù)作用。

2 臨床研究

在臨床研究上，關(guān)于此方面的報(bào)道較少。邢彬[22]通過(guò)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物聯(lián)合潑尼松較常規(guī)單用潑尼松能更好地抑制TNF-α、IL-10的增高趨勢(shì),可見(jiàn)銀杏葉提取物對(duì)IPF的治療機(jī)制可能與抑制TNF-α及IL-10的表達(dá)有關(guān)。何明等[23]通過(guò)臨床觀察銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)化的療效及與免疫細(xì)胞因子的相關(guān)性。將45例肺間質(zhì)纖維化患者分成2組。治療組以銀杏葉提取物1 g，3次/d口服，對(duì)照組用強(qiáng)的松30 mg，1次/d口服。療程3個(gè)月。觀察各組治療前后在癥狀、肺功能等方面的改善情況及白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)情況的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀杏黃酮甙治療肺間質(zhì)纖維化有一定療效并與免疫細(xì)胞因子有一定相關(guān)性。

3 結(jié)語(yǔ)

肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)病機(jī)主要為氣虛血瘀，以“瘀”貫穿疾病始終，活血化瘀在其治療中起重要作用。銀杏葉性味苦、澀、平，具有斂肺平喘、活血化瘀止痛的功能。銀杏葉提取物中的有效成分銀杏黃酮和萜內(nèi)酯等具有清除自由基、抗氧化、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、調(diào)節(jié)免疫的作用。其中調(diào)節(jié)免疫的作用機(jī)制可能與影響VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDGF、TGF-β1、CTGF、TNF-α、IL-10等多種細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。因此，銀杏葉提取物在中西醫(yī)學(xué)對(duì)肺間質(zhì)纖維化都具有一定的抑制作用。目前，相關(guān)研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，尚缺乏大樣本臨床研究資料。

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R563

B

1003-5699(2013)11-1103-03

潘孝聰(1988-)，男，碩士，醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)肺系病研究。

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張興彩，電話(huà)：13793188325，電子信箱：1042099530@qq.com

2013-06-23)