高強度聚焦超聲聯合全身化療對結直腸癌肝轉移的近期療效

[摘要] 目的 觀察高強度聚焦超聲（以下簡稱HIFU）聯合全身化療治療結直腸癌肝轉移的近期療效。 方法 選取結直腸癌肝轉移患者103例，隨機分為HIFU聯合化療組和常規化療組。結果 聯合化療組近期有效率為74.0%，常規化療組近期有效率為54.7%，兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。 結論 HIFU聯合全身化療治療結直腸癌肝轉移有更好的近期臨床療效。

[關鍵詞] 結直腸癌；肝轉移；高強度聚焦超聲；化療

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）32-0154-03

The recent curative efficacy of therapy of high intensity focused ultrasound combined with systemic chemotherapy treatment on liver metastasis of colorectal cancer

ZHANG Weixing ZHONG Yu PENG Biling HUANG Yao DENG Weiping

Department of General Surgery， Shenzhen Futian People’s Hospital， Guangdong Province， Shenzhen 518033， China

[Abstract] Objective To observe the recent curative efficacy of therapy of high intensity focused ultrasound （HIFU） combined with Systemic chemotherapy treatment on liver metastasis of colorectal cancer. Methods A total of 103 patients with liver metastasis of colorectal cancer were divided into two groups randomly. Combined chemotherapy group of patients received HIFU combined with systemic chemotherapy and conventional chemotherapy group received systemic chemotherapy only. Results Combined chemotherapy group's recent effective rate was 74.0% and conventional chemotherapy group was 54.7%. The difference between two groups had significant difference （P<0.05）. Conclusion HIFU combined with systemic chemotherapy have a better recent curative efficacy in the treatment of the liver metastasis of colorectal cancer.

[Key words] Colorectal cancer； Liver metastasis； High intensity focused ultrasound； Systemic chemotherapy

約50%～60%的結直腸癌患者確診時已發生轉移，其中80%～90%的患者初次評估時肝臟轉移灶無法手術切除[1]，對這部分患者的治療仍以全身化療為主，但有效率只有20%左右，近年來隨著新藥的應用，報道有效率可達70%[2]。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一種非侵入性、安全、高效的可直接殺滅實體腫瘤的治療手段，對肝臟腫瘤的完整治療率超過80%[3]，可作為對結直腸癌肝轉移綜合治療中有效的輔助治療手段之一。本文旨在探討高強度聚焦超聲聯合全身化療對結直腸癌肝轉移患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2007年1月～2012年12月結直腸癌伴肝轉移患者103例，男67例，女36例，年齡29～82歲，平均（63.40±8.93）歲。所有病例均經臨床病理或影像學及可靠的血清腫瘤標記物檢查確診，無肝外轉移，且肝臟病灶不適宜手術切除，轉移腫瘤個數≤5個，Karnofsky（KPS）評分≥70分，白細胞≥3.5×109 /L，血小板≥80×109 /L。肝、腎功能正常或輕度異常，心電圖正常。預計生存期6個月以上。其中15例經過術后全程規范化療（6個周期），8例經過肝動脈介入栓塞化療。其余病例均未經過類似治療。腫瘤最大直徑26 cm， 最小直徑4 cm， 有2例為單發， 其余均為多發病灶（≤5個）。所選患者隨機分為聯合化療組與常規化療組，聯合化療組共 50例，男33例，女17例。常規化療組共53例，男34例，女19例。兩組在性別、年齡、病情分期上無統計學差異（P>0.05），見表1。

1.2 方法

常規化療組采用化療方案為FOLFOX-6、CapeOX或FOLFIRI。聯合化療組在征得患者同意并填寫知情同意書后，在常規化療的同時對肝轉移癌進行高強度聚焦超聲治療。采用重慶海扶技術有限公司生產的JC型高強度聚焦超聲腫瘤治療系統對肝轉移癌進行高強度聚焦超聲治療，治療范圍為完全覆蓋，平均治療時間為300 s/cm3。平均治療功率為300～400 W。

1.3 近期療效的評價

①以RECIST評價標準（MRI或CT影像學作為測量手段）評價兩組每2個治療周期后療效（CR：所有目標病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶），6個周期結束治療，如未達6個治療周期出現疾病進展或復發（PD）則結束原治療方案并詳細記錄腫瘤客觀進展情況。治療效果以首次評價至少4周后復核確認。②按WHO急性和亞急性毒副反應的表現和分度標準（0～Ⅳ度）評價不良反應。

1.4統計學處理

使用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期客觀有效率、疾病控制率分析

兩組患者均完成了治療并接受隨訪，完成化療周期次數：聯合化療組218次，平均4.36次；常規化療組237次，平均4.47次。聯合化療組近期客觀有效率（CR+PR）為74.0%，常規化療組為54.7%，差異有統計學意義（P=0.0415），疾病控制率（CR+PR+SD）：聯合化療組為90.0%，常規化療組為79.2%，差異無統計學意義（P=0.1321），見表2。

表2 兩組近期客觀有效率、疾病控制率分析

2.2 兩組生存情況比較

聯合化療組、常規化療組的平均生存期分別為（21.66±9.66）個月和（19.06±10.30）個月（P=0.542），中位生存期分別為20.00個月和18.00個月；經Log-rank檢驗兩組總生存率差異無統計學意義（P=0.509）。聯合化療組1年生存率為86.00%，常規化療組為66.04%，差異有統計學意義（P=0.0182），兩組2年生存率分別為36.0%和35.8%，差異無統計學意義（P=0.9873），見圖1。

圖1 聯合化療組與常規化療組的生存曲線

2.3 不良反應

兩組不良反應相似，均以輕度惡心嘔吐（60%）、骨髓抑制（15%）最為常見。在治療結束后均可自行緩減，兩組均未發現致命性毒性反應。

2.4 兩組Karnofsky評分比較

聯合化療組、常規化療組患者體力狀態經Karnofsky評分分別由治療前的（76.20±5.70）分、（76.23±5.87）分變為治療后的（74.27±5.78）分、（73.96±5.99）分。治療前兩組Karnofsky評分經檢驗，P=0.9791，差異無統計學意義；治療后，經重復測量方差分析，兩組評分差異無統計學意義（P=0.7900）。

3 討論

多項大型臨床研究顯示，可手術切除的肝轉移灶患者5年生存率約為25%～35%，中位生存期為28～46個月[4]，但此類疾病中有80%～90%的患者初次評估時肝臟轉移灶即無法通過手術切除，預后是相當差的，不經治療的中位生存期僅為6～9個月[5-7]。對這部分患者的治療仍是以全身化療為主，以往這些全身化療的治療方案主要基于5-FU/CF，但有效率只有20%左右。即使聯合使用新一代的化療藥物[8，9]，其中位生存期也僅21個月，存活超過5年者非常罕見[10]。

Overgaard[11]總結了2 234例不同組織學類型人類腫瘤治療情況：單純接受化療者，其完全緩解率為35%，化療加熱療者，完全緩解率為65%。HIFU治療是將超聲能量聚焦于某一點上產生65℃～100℃的瞬間高溫。利用高溫及超聲波的空化效應等物理作用使靶組織或腫瘤組織產生凝固、變性，組織細胞發生不可逆性壞死，從而達到治療目的[12]。HIFU對化療的增效作用，推測可能是由于局部升溫可增加藥物吸收和羥基化作用，使腫瘤微血管閉鎖，延遲了化療藥物的清除。而HIFU治療本身亦可使靶點組織（病灶）產生不可逆的壞死。

因此，我們使用HIFU與全身化療相結合，對結直腸癌肝轉移患者進行治療。本研究結果顯示，治療前兩組患者一般情況比較差異無統計學意義。聯合化療組近期有效率（CR+PR）為74.0%，中位生存期為20個月，平均生存時間為（21.66±9.66）個月。常規化療組近期客觀有效率（CR+PR）為54.7%，中位生存期為18個月，平均生存時間為（19.06±10.30）個月。兩組間近期有效率差異有統計學意義（P=0.0415），經Log-rank檢驗兩組總生存率差異無統計學意義（P=0.509）。聯合化療組與常規化療組1年生存率分別為86.00%和66.04%，差異有統計學意義（P=0.0182），兩組2年生存率分別為36.0%和35.8%，差異無統計學意義（P=0.9873）。疾病控制率（CR+PR+SD）分別為90.0%和79.2%，差異無統計學意義（P=0.1321），在體力狀態方面，兩組患者治療前（P=0.4594）、治療后（P=0.7900）體力狀態變化差異無統計學意義，提示兩種治療方式對患者體力狀態的影響并無明顯差別。

通過本研究我們觀察到HIFU聯合化療組并不加重化療的副作用，從生存曲線可以發現聯合化療組大部分患者1年生存率較常規化療組高，近期療效較化療組高，表明HIFU聯合全身化療在治療早期能夠使直腸癌肝轉移的患者獲益。然而12個月之后生存率急劇減低，且2年生存率與常規化療組并無統計學差異，疾病控制率雖較化療組高（聯合化療組90.0%，化療組79.2%），但無統計學差異。可能與腫瘤進展導致疾病加重有關，說明此種疾病預后差。當然本研究觀察例數尚少，觀察時間不長，其確切療效有待更進一步研究去證實。

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（收稿日期：2013-08-22）