超早期急診尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床療效分析

[摘要] 目的 探討超早期急診尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床療效和安全性。 方法 將我院急診科收治的急性腦梗死182例患者隨機分為溶栓治療組和對照組，在給予抗血小板聚集、降低顱內壓、促進腦功能恢復的基礎上，對照組給予靜脈滴注低分子肝素鈉，治療組給予尿激酶溶栓治療，比較兩組的神經功能缺損（NIHSS）評分和評價日常生活活動能力的Barthel指數（BI）。 結果 治療前兩組的NIHSS評分和BI沒有顯著性差異（P > 0.05），經過2個療程治療后，溶栓治療組的總有效率為91.3%，顯著高于對照組的57.8%，NIHSS評分和BI顯著優于對照組（P < 0.05），且超早期的溶栓治療可以顯著提高血管再通率（P < 0.05），兩組不良反應發生率沒有顯著性差異。 結論 超早期急診尿激酶溶栓治療急性腦梗死具有較好的臨床療效，可改善患者的臨床癥狀和預后，提高生活質量，安全性好，值得臨床推廣使用。

[關鍵詞] 超早期；尿激酶；溶栓治療；急性腦梗死

[中圖分類號] R743.33 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）32-0157-04

Clinical efficacy of ultra early thrombolysis of urokinase on acute cerebral infarction

TENG Xusheng1 ZHANG Yunling2

1.Department of Emergency， Jinhua Municipal Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China； 2.Department of Neurology， Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effects and safety of ultra early thrombolysis of urokinase treatment on acute cerebral infarction （ACI）. Methods The 182 qualified patients of ACI were divided as therapy group and control group randomly. On the basis of treatment including anti-platelet aggregation， reducing intracranial pressure and brain function improvement， the patients of control group were treated with low molecular heparin through intravenous drip， the patients of therapy group were given thrombolysis of urokinase treatment. The National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） score and Barthel index （BI） were used to evaluate and compare the neurological function and activities of daily living， respectively. Results No significant differences of NIHSS score and BI were observed between the therapy group and control group before the treatment （P > 0.05）. After treatment， the total effective rate， NIHSS score and BI of therapy group were significantly superior to the control group （P < 0.05）. Besides， the ultra early thrombolysis of urokinase treatment could improve the reopen rate of blood vessel obviously （P < 0.05）. There was no significant difference of adverse reaction rate between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The ultra early thrombolysis of urokinase treatment can improve the clinical symptoms， prognosis and life quality of acute cerebral infarction patients and it’s worthy to be widely spread in clinical condition.

[Key words] Ultra early； Urokinase； Thrombolysis treatment； Acute cerebral infarction

急性腦梗死是臨床上腦血管的常見急危重癥之一，腦組織區域出現供血障礙，局部腦組織因缺血出現壞死，血液成分和血流動力學改變[1]，可引起嚴重的神經功能障礙[2]，如肢體癱瘓、失語或意識障礙等，致死率和致殘率高，嚴重影響患者的生活質量。循證醫學證實超早期積極、有效的急診溶栓治療對改善急性腦梗死患者的預后具有重要意義，因此備受廣大醫務人員的關注。國際上將急性腦梗死的治療時間窗定位于腦梗死發生后3 h內，治愈率高，但僅少數患者可在腦梗死后3 h內進行溶栓治療。目前，國內外認可發病后6 h內進行溶栓治療可稱為超早期治療，可使閉塞的血管再通率大大改善。溶栓治療往往包括靜脈溶栓和動脈溶栓，靜脈溶栓治療簡便靈活、經濟實惠，有效性好，動脈溶栓治療療效佳，但因手術所致創傷性大，安全性不好，費用昂貴，患者順應性差。本文旨在探討超早期的靜脈溶栓治療對急性腦梗死患者的臨床療效，分析其安全性，以期提高搶救成功率，改善患者的預后，為臨床的合理治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2013年5月我院急診住院共收治急性腦梗死患者182例，患者從出現急性腦梗死至入院的時間為10 min～5 h，從發病至溶栓治療時間為30 min～24 h，其中男95例，女87例，年齡35～79歲，平均（62.7±8.5）歲。所有患者的臨床癥狀和計算機斷層攝影術（CT）、磁共振成像（MRI）輔助檢查結果均符合第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準，患者第一次入院后進行美國國立衛生研究院神經功能缺損（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）量表和日常生活活動能力（activities of daily living，ADL）評分。將患者按就診順序隨機分為溶栓治療組和對照組，對照組90例，溶栓治療組92例，詢問既往病史，其中高血壓122例（67.0%），糖尿病34例（18.7%），冠心病17例（9.3%），血脂升高8例（4.4%）；兩組患者在性別、年齡、病情、NIHSS和ADL評分等方面比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。本研究經醫院倫理委員會同意批準，研究前向患者及家屬解釋急性腦梗死的發病原因和溶栓治療的意義，均簽署書面知情同意書。

1.2 病例納入和排除標準

病例納入標準[3]：①符合急性腦梗死的診斷標準者；②頭顱CT、MRI證實無腦出血或早期大面積腦梗死現象者；③心電圖、血糖、血脂和肝、腎功能檢查無嚴重疾病者；④發病時間<6 h，無明顯意識障礙者；⑤停用影響凝血的藥物如肝素鈉、阿司匹林等2周以上者；⑥凝血四項無明顯異常者。

病例排除標準[4]：①CT或MRI證實為顱內或蛛網膜下腔出血者；②近期有過顱腦外傷、外科大手術、腦梗死或心肌梗死者；③合并嚴重的心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、血液病、腫瘤或肝腎功能不全等原發病者；④合并系統性紅斑狼瘡、大動脈炎等非動脈硬化性血管疾病者；⑤對所用溶栓治療藥物有過敏史或禁忌者；⑥有出血傾向或妊娠者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予抗血小板聚集、靜脈輸注20%甘露醇降低顱內壓、依達拉奉清除氧自由基、胞二磷膽堿促進腦功能恢復、改善腦循環和活血化瘀藥物的常規藥物治療，根據患者的既往史酌情進行降血糖、降血脂的治療，維持酸堿、水和電解質平衡，預防感染等[5]。在此基礎上，對照組給予低分子量肝素鈉注射液（商品名克賽，賽諾菲安萬特（中國）投資有限公司生產，批準文號：注冊證號H20090250）100 IU/kg進行抗凝治療，每日兩次行皮下注射，10 d為一個療程。溶栓治療組在常規治療的基礎上給予尿激酶（南京大學制藥廠生產）溶栓治療，將尿激酶100萬U溶解于250 mL的生理鹽水，連續靜脈滴注30～45 min，每日一次，10 d為一個療程。溶栓治療過程中應密切觀察患者的臨床癥狀，監測血壓波動，若出現劇烈頭痛、血壓急性升高、惡心、嘔吐等癥狀，應立即停止溶栓治療，行頭顱CT檢查防止顱內出血。溶栓治療結束后24 h進行凝血四項、血壓、血常規和腎功能檢查，頭顱CT掃描觀察有無顱內出血，連續治療兩個療程后，觀察記錄并比較兩組的臨床療效，密切觀察患者是否出現腦、消化道、牙齦、皮膚黏膜和泌尿道出血。

1.4 臨床療效評價

治療后行腦血管DSA檢查進行影像學評價，觀察溶栓治療后血管再通的情況，根據影像學的結果分為：完全再通：所有血管顯示完整；部分再通：部分血管DSA顯示再通；無再通：血管未見顯示再通[6]。根據NIHSS量表方法進行神經功能評分，治療開始前和結束后按同一標準對患者的意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙和忽視癥等方面對患者進行評價；采用Barthel指數（Barthel index，BI）評價日常生活活動能力。臨床療效評定分為基本治愈、顯效、有效、無效和惡化[7]。基本治愈：NIHSS評分減少不少于90%，病殘程度為0級，BI不少于95，患者恢復良好，無語言、感覺、視覺等障礙；顯效：NIHSS評分減少46%～89%，病殘程度1～3級，BI介于75～94；有效：NIHSS評分減少18%～45%，病殘程度4～6級，BI介于50～74；無效或惡化：NIHSS評分減少低于18%甚至NIHSS評分增加，BI低于50。總有效率為基本治愈率、顯效率和有效率之和。

1.5 統計學處理

應用SPSS 16.0 統計軟件進行分析，計量數據用均數±標準差（x±s）表示，首先進行方差分析（ANOVA分析），分析不同治療方法對神經功能缺損評分和Barthel指數的影響程度，若對不同治療天數后的結果影響顯著，則采用t檢驗進行比較，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

對照組和溶栓治療組的臨床療效見表1。對照組總有效率為57.8%，顯著低于治療組總有效率91.3%，差異有統計學意義（P < 0.05）。經兩個療程治療后，兩組的臨床癥狀均有不同程度的好轉。

表1 兩組臨床療效的比較[n（%）]

2.2 神經功能缺損評分（NIHSS）和Barthel指數（BI）的比較

經連續治療2個療程后，兩組的神經功能缺損評分和Barthel指數見表2。在t檢驗前進行兩組的方差分析，對照組和溶栓治療組治療后不同天數NIHSS評分的F值分別為11.25（P < 0.01）和15.39（P < 0.01），不同天數BI的F值為6.39（P < 0.01）和8.61（P < 0.01），說明兩組不同時間點的指標結果均具有顯著差異，在此基礎上用兩兩比較的方法進行t檢驗。治療前，對照組和溶栓治療組的NIHSS評分和BI沒有顯著性差異（P > 0.05），治療后1 d、10 d和20 d，溶栓治療組的NIHSS評分和BI均顯著優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。從臨床癥狀看，溶栓治療組的上下肢運動能力、語言和溝通能力、日常生活活動能力均顯著優于對照組，對家庭護理的依賴性小，說明尿激酶溶栓治療具有較好的臨床療效，可顯著改善患者的預后。

2.3 溶栓治療時間對血管再通率的影響

將溶栓治療組的患者按進行溶栓治療時間分為0.5 h≤t<1 h、1 h≤t<4 h和4 h≤t<24 h三組，比較血管再通率，結果見表3。與4 h≤t<24 h組相比，0.5 h≤t<1 h和1 h≤t<4 h兩組的完全再通率顯著增加（P < 0.05），無再通率顯著降低（P < 0.05），且0.5 h≤t<1 h組的完全再通率顯著高于1 h≤t<4 h組，無再通率顯著低于1 h≤t<4 h組，差異有統計學意義（P < 0.05），三組的部分再通率接近，差異無統計學意義（P > 0.05）。結果表明，對急性腦梗死患者進行超早期的溶栓治療可以提高血管再通率，提高臨床療效。

表3 溶栓治療時間對血管再通率的影響[n（%）]

2.4 不良反應的比較

兩組患者治療期間均進行凝血四項檢查、頭顱CT掃描、血常規、尿常規和肝腎功能的檢查，溶栓治療組凝血四項檢查中PT和APTT稍稍延長但差異無統計學意義（P > 0.05），顱內梗死周圍區域少量出血1例，未經特殊處理后自行逐漸吸收消失，上消化道輕微出血2例，泌尿道出血1例，牙齦出血2例，經棉球局部壓迫止血后消失。對照組發生腦出血1例，上消化道出血1例，泌尿道出血合并牙齦出血1例，牙齦出血2例，兩組的不良反應發生率相比，差異無統計學意義（P > 0.05），考慮患者可耐受，均繼續進行用藥治療，結果表明該治療方法安全性較好。

3 討論

急性腦梗死是急診常見的腦血管急危重癥，腦組織局部區域因缺血而灌注不足，缺血時間過長可出現腦組織的不可逆損傷，腦細胞變性或壞死，導致嚴重的神經功能障礙，發病率、致死率和致殘率高，隨著現代醫學的發展，急性腦梗死的搶救成功率大大增加，但遺留的后遺癥如肢體、語言和日常生活能力障礙嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。對急性腦梗死患者，進行超早期的急診尿激酶溶栓治療可以改善腦部缺血區域的血流動力學，恢復灌注不足區域的血流，盡可能挽救和減少缺血引起的神經功能障礙[8]，改善患者的預后，提高臨床療效和患者的滿意度。

本研究回顧性分析我院急診科收治的急性腦梗死患者的臨床資料，分析超早期的尿激酶溶栓治療的臨床療效。尿激酶來源于健康人尿中或腎組織培養中分離得到的一種絲氨酸蛋白酶，靜脈滴注后可直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，將纖溶酶原轉化為纖溶酶而發揮溶栓治療的作用，其價格合理，是目前臨床上常用的溶栓治療藥物[9]。然而，溶栓治療急性腦梗死可能引起嚴重的并發癥，如溶栓后出血、血管出現再次閉塞或者再灌注損傷[10]，因此，在進行溶栓治療時應密切監測凝血四項指標、血壓和顱內是否出血。凝血時間應控制在對照組的1.5～2.5倍內[11]，若凝血時間過長則提示出血發生率較高，應適當調整治療方案，密切觀察顱內、消化道、泌尿道、牙齦或皮膚黏膜是否有出血。高血壓是引起腦卒中的重要危險因素，高血壓患者往往伴有動脈粥樣硬化，血管狹窄且阻力增加，血流減慢，因此溶栓治療時將血壓控制在180 mm Hg/100 mm Hg[12]，可保證腦組織的灌注和缺血區域的供血，有利于神經功能的代償和康復，減少并發癥和腦梗死引起的病理生理損害，改善患者的預后。治療時，根據患者的年齡、急性腦梗死的病情、臨床癥狀和病史適當調整尿激酶的用量，最大用量為100萬U，治療后可口服給予阿司匹林、氯吡格雷和尼莫地平等藥物以減少動脈粥樣硬化的發生，抗血小板凝集，避免出現血管再閉塞，防止血管內皮細胞活化引起血管痙攣[13]，同時，聯合依達拉奉清除氧自由基，降低氧自由基引起的腦組織損傷，抑制缺血引起的腦水腫和血管內皮細胞損傷[14]，促進神經功能的恢復。

在本研究中，尿激酶溶栓治療組的總有效率為91.3%，顯著高于肝素鈉對照組的57.8%，且治療后治療組的NIHSS評分和BI顯著優于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），分析溶栓治療組中溶栓治療時間對血管再通率的影響發現，0.5 h ≤t<1 h組的血管完全再通率顯著高于1 h≤t<4 h組，0.5 h≤t<1 h和1 h≤t<4 h兩組的血管完全再通率顯著高于4 h≤t<24 h（P < 0.05），說明溶栓治療的時間越早越好，血管再通率越高，越有利于患者的康復，兩組的不良反應均較輕，且發生率差異無統計學意義（P > 0.05），說明尿激酶溶栓治療的安全性較好。結果表明，對急性腦梗死患者進行超早期急診尿激酶溶栓治療可提高血管的再通率，避免由于缺血時間過長導致的大面積不可逆腦組織損傷，顯著改善腦梗死引起的腦組織缺血，促進神經功能的康復，患者的意識、語言和感覺等功能恢復較好，日常生活活動能力顯著增強，安全性優，臨床療效好，患者經治療后對護理的依賴性下降，患者和家屬的滿意度高，值得臨床進一步推廣使用。

[參考文獻]

[1] 劉玲玉，陳斌，呂志華，等. 超早期動脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 神經損傷與功能重建，2011，6（4）：250-253.

[2] Mokin M，Kass-Hout T，Kass-Hout O，et al. Intravenous thrombolysis and endovascular therapy for acute ischemic stroke with internal carotid artery occlusion： a systematic review of clinical outcomes[J]. Stroke，2012，43（9）：2362-2368.

[3] 王冰，翟秀文，孫鵬，等. 超早期動脈溶栓治療腦梗死臨床分析[J]. 世界中西醫結合雜志，2010，5（1）：66-67.

[4] 王楓，段淏，許丹，等. 重組組織型纖溶酶原激活劑超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 臨床神經病學雜志，2008，21（1）：21-23.

[5] Rodriguez-Yanez M，Alvarez-Sabin J，Davalos A，et al. Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. Experience of SITS （Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke） register[J]. Neurologia，2009，24（5）：288-291.

[6] Yang FC，Lin CC，Hsueh CJ，et al. Local intra-arterial thrombolysis with urokinase for acute ischemic stroke before and after the approval of intravenous tissue plasminogen activator treatment in Taiwan[J]. Ann Vasc Surg，2010，24（8）：1117-1124.

[7] Dromerick AW，Edwards DF，Diringer MN. Sensitivity to changes in disability after stroke： a comparison of four scales useful in clinical trials[J]. J Rehabil Res Dev，2003，40（1）：1-8.

[8] 張海學. 急性腦梗死患者超早期動脈溶栓與靜脈溶栓的療效比較[J]. 海南醫學，2011，22（16）：19-22.

[9] 陶先明，胥明，謝勇. 尿激酶超早期溶栓治療急性腦梗死40例療效觀察[J]. 重慶醫學，2011，40（19）：1938-1941.

[10] Ansari S，Rahman M，Waters MF，et al. Recanalization therapy for acute ischemic stroke， part 1：Surgical embolectomy and chemical thrombolysis[J]. Neurosurg Rev，2011，34（1）：1-9.

[11] Kohrmann M，Schellinger PD，Schwab S. The only evidence based neuroprotective therapy for acute ischemic stroke： thrombolysis[J]. Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2010，24（4）：563-571.

[12] 譚安雄，李金成，王玉銀，等. 重組組織型纖溶酶原激活劑超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效[J]. 中國全科醫學，2009，12（8）：651-652.

[13] Diedler J，Ahmed N，Sykora M，et al. Safety of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in patients receiving antiplatelet therapy at stroke onset[J]. Stroke，2010，41（2）：288-294.

[14] Hermann A，Dzialowski I，Koch R，et al. Combined anti-platelet therapy with aspirin and clopidogrel： risk factor for thrombolysis-related intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke[J]. J Neurol Sci，2009，284（1-2）：155-157.

（收稿日期：2013-07-31）