顱內真菌性肉芽腫的治療現狀

[摘要] 顱內真菌性肉芽腫（IFG）死亡率較高，并發癥多，治療困難。而侵襲性曲霉菌是感染中樞神經系統，形成IFG最常見的病原菌，因此抗侵襲性曲霉菌感染的治療對改善患者預后至關重要?，F就IFG的治療現狀進行綜述，其中重點討論抗侵襲性曲霉菌感染的治療。

[關鍵詞] 顱內真菌性肉芽腫；侵襲性曲霉菌；治療現狀

[中圖分類號] R519 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）10-43-03

顱內真菌性肉芽腫（intracranial fungal granuloma，IFG），是一種深部真菌感染導致的顱內占位性病變，主要在免疫系統受損的患者中出現。由于目前免疫抑制藥物的廣泛使用、人口老齡化的嚴重、惡性腫瘤患者的增多和艾滋病的傳播等諸多原因，IFG的易感人群和患者近30多年來越來越多[1-2]。IFG常引起腦膜腦炎、腦積水等嚴重并發癥，死亡率高，治療困難。經臨床檢驗和尸檢發現侵襲性曲霉菌是形成IFG最常見的病原菌[3-4]，因此詳細了解中抗侵襲性曲霉菌感染的治療，對改善患者預后至關重要。筆者現就文獻對IFG的治療現狀進行綜述，其中重點討論抗侵襲性曲霉菌感染的治療。

1 手術治療

一般情況下真菌感染一旦形成肉芽腫，單以藥物治療難以消除，必須進行手術切除，如2008年版美國感染病學會臨床實用指南（以下簡稱指南） [5]中指出，外科切除病灶療效確切，可防止發生嚴重的中樞神經系統后遺癥，改善預后。積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的一個重要部分。對于有明確感染途徑或易感因素的患者，或者疑似真菌感染的患者，應當早期活檢或者積極嘗試手術，并且要求手術盡可能全部切除病灶。手術除了診斷作用外，還能夠減輕顱內壓迫和降低顱內壓改善患者的預后，同時提高藥物治療的效果[6]。Dubey等[4]總結了手術治療IFG的3個步驟：（1）立體定向活檢判斷病灶的性質和制訂手術計劃。（2）外科手術切除病灶。（3）腹腔分流術治療常見后遺癥如腦積水。

2 藥物治療

相比手術治療，藥物治療同樣關鍵，術前和術后都必須

進行及時的抗真菌治療，劑量應該足量、持續足夠療程，殘留和復發的IFG需要長期治療。這些觀點，在目前的文獻中得到普遍支持。如Liu等[7]指出，手術切除病灶與抗真菌藥物治療的聯合應用將得到良好的治療效果。甚至在一些特殊情況下，如Turgut等[8]提到，雖然一般來說IFG形成后，都強調完全切除病灶（或引流），但是在一些病情復雜到以至于只能部分切除病灶的情況下，如果及時聯合使用抗真菌藥物兩性霉素B和伊曲康唑，仍能達到完全緩解。

2.1 抗真菌藥

2.1.1 伏立康唑 FDA目前僅批準伏立康唑兩性霉素B脫氧膽酸鹽（D-AMB）用于侵襲性曲霉菌的初始全身治療，其中首選伏立康唑，次選D-AMB。

伏立康唑可廣泛分布于人體的各種組織和體液中，且可透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度約為血藥濃度的50%，腦組織中濃度比腦脊液還高。對于其應用方式，有靜脈用藥及口服用藥兩種方式，Alffenaar等[9]在2010年發表的文章中指出口服伏立康唑出現毒性反應是（如肝功損害嚴重、有皮膚過敏反應），靜脈用伏立康唑待替口服，卻能在較好的治療效果下沒有上述毒性反應，并由此推測口服和靜脈使用伏立康唑后機體可能有不同的肝毒性曲線。美國感染病學會臨床使用指南推薦劑量為成人iv：第1天6 mg/kg，q12 h，隨后4 mg/kg；po：200 mg，q12 h。由于伏立康唑在兒童體內生物消除更快，歐洲藥品管理局推薦兒童的維持劑量相對成人的4 mg/kg增加為7 mg/kg。對于伏立康唑的運用，在近幾年的文獻報道中出現頻率最高，普遍反饋有較好的治療效果，在多個國家推薦中樞神經系統曲霉病治療的首選藥物[9-14]，但有越來越多的報道指出對唑類抗真菌的耐藥[10，13]的患者即便初期治療有效，結局幾乎都是死亡。對此感染病學會認為對伏立康唑不能耐受或治療無效的患者，應選擇替代藥物伊曲康唑、泊沙康唑或卡泊芬凈進行補救治療。

2.1.2 兩性霉素B 兩性霉素B有兩種制劑，除D-AMB外，尚有其含脂制劑（LFABs）包括兩性霉素B脂質復合（ABLC）、兩性霉素B脂質體（L-AMB）和兩性霉素B膠質分散體（ABCD），FDA批準D-AMB用于侵襲性曲霉菌的初始全身治療，LFABs用于補救治療。D-AMB推薦劑量為iv：1 mg/（kg·d）。D-AMB的主要不良反應為急性輸注相關反應和劑量限制性腎毒性。輸注相關反應包括發熱，寒戰，發冷，肌肉痛，關節痛，惡心，嘔吐，頭痛和支氣管痙攣。D-AMB誘導的腎毒性的特點是氮質血癥，尿中的鉀和鎂，腎小管性酸中毒，尿濃縮能力受損。與D-AMB相比，LFABs降低了腎毒性，但由于要從脂質體的載體中釋放出來，因此需要更大的劑量。推薦劑量為：L-AMB[3～5 mg/（kg·d），iv]，ABCD或ABLC 5 mg/（kg·d），iv。指南指出不推薦鞘內注射或病灶內注射抗兩性霉素B，而推薦全身大劑量應用以使腦實質內達到更高的藥物濃度。因為鞘內注射不僅不能穿透軟腦膜，還易引起化學性蛛網膜炎、癲癇和劇烈頭痛等。然而，近年來仍有文獻陸續報道使用鞘內注射，并且得出了不同的結論。如Fei等[15]在對3例IFG患者手術明確病理診斷后使用二性霉素B和氟康唑治療，由于兩性霉素B不易透過血腦屏障，同時還行了鞘內給藥，最終兩例治愈，1例拒絕規范治療后復發死亡，遂得出結論手術是必需的，同時無論術中肉芽腫全切與否，術后足量全程使用兩性霉素和氟康唑是治愈IFG的重要手段。然而筆者認為，在對上述3例患者的治療中，相比氟康唑，鞘內注射兩性霉素的治療作用可能更大，因為指南明確指出氟康唑對侵襲性曲霉菌并不敏感。

2.1.3 伊曲康唑 伊曲康唑有3種劑型：膠囊、口服液和注射液。FDA推薦伊曲康唑用于侵襲性曲霉菌的補救治療，推薦劑量為成人po：400 mg/d（膠囊）或2.5 mg/kg，bid（口服液）；iv：200 mg，bid×2 d，之后再以200 mg，qd。5歲以上的兒科患者，劑量為2.5 mg/kg，bid（口服液）。值得注意的是伊曲康唑抗中樞曲霉菌感染療程長并往往需要超過常規劑量，如Sánchez等[16]報道20例中樞神經系統曲霉病患者中4例口服伊曲康唑800 mg/d，得到了治愈，而其他患者采用常規劑量400 mg/d，只有2例治愈。伊曲康唑的療程6～12個月。

2.1.4 泊沙康唑 FDA批準泊沙康唑用于預防接受誘導緩解化療治療白血病或骨髓增生異常綜合征而導致中性粒細胞減少的患者以及移植物抗宿主病的同種異體造血干細胞移植接受者發生曲霉菌感染。歐盟尚批準泊沙康唑用于D-AMB或伊曲康唑無效的侵襲性曲霉病的補救治療。泊沙康唑是一種新型廣譜抗真菌藥，在結構上類似伊曲康唑，但具有更高的親脂性，在腦內分布良好，目前只有口服混懸劑。與伊曲康唑比較，能更有效預防侵襲性曲霉菌感染并可降低侵襲性曲霉菌感染相關的死亡率。預防的劑量為：200 mg，tid；補救治療劑量為：800 mg/d，分2～4次。泊沙康唑耐受良好，如Pitisuttithum等[17]采用800 mg/d的標準治療劑量治療330例難治性兼難耐受性中樞神經系統真菌感染的患者，治愈率接近50%。

2.1.5 卡泊芬凈 FDA批準卡泊芬凈用于難治性或其它方案不能耐受的侵襲性曲霉菌的補救治療。卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥的第1個產品，與兩性霉素B和唑類抗真菌藥比較，毒性較低，耐受性更好。目前推薦的治療方案為靜脈滴注：成人第1天采用70 mg的負荷劑量，此后改為50 mg/d；兒童50 mg/（m2·d）。M.AOUN[18]證實在侵襲性曲霉菌的補救治療中卡泊芬凈與L-AMB療效相當，在臨床事件、實驗室檢查結果異常、所有的藥物相關不良事件、因不良事件而中止研究、輸注相關的不良事件及腎毒性等方面，前者的發生率均顯著低于后者。不過目前幾乎沒有單獨應用卡泊芬凈治療中樞性曲霉病的報道，雖有聯合應用伏立康唑和卡泊芬凈治療顱內曲霉菌感染的報道[1，19]，但資料極少。

2.2 糖皮質激素的應用

對于CNS感染曲霉菌，指南指出使用糖皮質激素有害，應盡量避免應用。不過，Hiraga等[14]卻在2009年的一篇文章中指出聯合應用伏立康唑和糖皮質激素對于某些顱內曲霉菌感染患者有效，激素的應用似乎能抑制繼發感染，雖然機制還不明確。

3 結論

侵襲性曲霉菌感染中樞神經系統引發的顱內真菌性肉芽腫是一種不尋常的、難治性的高死亡率疾病，關于它的治療手段已經有大量的報道，但新的研究結果仍然不斷涌現，甚至可能與經典的治療方案有所矛盾。目前可以確定的是治療手段應以手術和藥物治療緊密結合。手術可以防止病情的復發和改善預后，術前術后都應該進行足量、長期的藥物治療。藥物治療應以抗真菌化療為基礎首選伏立康唑，其次為兩性霉素B，對難治性或不能耐受標準治療的患者可用伊曲康唑，泊沙康唑或卡泊芬凈進行補救治療，必要時聯合用藥。相信隨著對侵襲性曲霉菌認識的不斷深入以及新型抗真菌藥的不斷研發，治療顱內真菌性肉芽腫的手段會越來越多。

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（收稿日期：2013-04-10）