新型有機催化劑的合成及其在不對稱催化中的應用

【摘要】不對稱有機催化作為催化中的一個具有活力的新領域，促進了新型有機催化劑的設計及其合成等。新型催化劑的種類呈現多樣性，其在不對稱催化中也有著不同的作用。本文從手性二級胺——雙酰胺催化劑在環己酮和各種醛的不對稱AIdol反應中的催化功能入手來分析有機催化劑在不對稱催化中的具體應用。

【關鍵詞】新型有機催化劑 合成 不對稱催化

【中圖分類號】G64 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2013）12-0178-02

一、手性不對稱及其合成方法

手性不對稱作為自然界的一種普遍的特征，多糖、核酸、蛋白質等生命活動基礎大分子都是手性分子[1]。而手性在藥物化學中也得到了廣泛的應用，許多人工合成藥物的分子具有手性的特征。而在不對稱的合成反應中，手性化合物獲取的有效方式是不對稱催化，在這過程中通過少量的手性催化劑便可以得到大量新的光學活性物質。該種方式既可以避免一般合成方法中所產生的外消旋體的較為繁瑣的拆分過程，也不需要化學計量不對稱的方式要求大量手性試劑，正是這一特點使其得到了廣泛的應用。

光學純的化合物的獲得途徑主要有：外消旋體拆分，即底物通過與手性試劑的化學鍵或者是化學分子的作用將一對外消旋體分開；手性源的方式，也就是以天然手性化合物作為基礎而衍生出新的手性分子，該種方式簡單卻只能合成有限的化合物；不對稱合成的方式，就是在手性化合物的手性中心影響下，在產物中形成新的手性中心，而該種方式又可以依據手性控制方式的不同而分為對底物的手性的控制、對手性的輔助劑的誘導、具有手性特性的試劑以及不對稱的有機催化等方式[2]。通過對底物中已有的手性特性的中心進行誘導而使其衍生出一個新的具有手性特征的中心即為底物手性控制；將手性片段連接于非手性的底物上實現對反應的立體控制，而在得到催化反應的產物之后又將一些起輔助作用的具有手性特征的基團予以去除則是對手性化合物的一種使用輔助劑的誘導，常用的輔劑則是未經加工的氨基酸、存在于自然界中的糖還有一些生物堿等以及相對應的衍生物；具有手性特性的試劑和一些不具有手性特性的底物發生反應而得到手性產物的方式便是手性試劑的方法；用具有手性特征的催化劑來實現對不具有手性特性的底物的誘導使其直接轉化為手性產物則是不對稱催化的方式。在上述幾種手性不對稱的合成方式中，手性催化劑是最為經濟也最適于工業化的方式，其在過去幾十年中也得到了廣泛的應用。

二、有機催化的不對稱反應

1.有機催化的不對稱性的Aldol反應

有機化合物的該種不對稱反應是生物和化學綜合系統中產生碳-碳單鍵的最為基礎一個反應，并且也常被應在一些較為復雜的多羥基的重要部分的構建，在后者中的應用是建立在對用作催化反應的底物進行事先活化的基礎上，就是將那些以羰基為構建基礎的底物催化成為烯醇或者它的等價體，這一過程也被稱為間接的Aldol催化反應，隨著研究的進一步深入該種間接反應的過程相對的簡化，羰基底物無需預先轉化。

在對不對稱Aldol反應的研究中，2000年，Barbas小組實現了L一脯氨酸催化的分子間的Aldol反應，它使得烯胺活化概念得到廣泛關注；2003年，Reymond等人發現H.Pro.Glu.Leu—Phc.OH寡肽能有效催化丙酮和醛的Aldol反應，該實驗中得到的e.e.值為66%，但是仍能證明小分子肽也是具有潛在活性的催化劑；2004年，Gong小組發展了基于L-.脯氨酸和L-苯丙氨酸的寡肽，這種催化劑能夠高區域選擇性和立體性的催化羥基丙酮113和醛的Aldol反應，其產物的e.e.值為96%[3]。2009年Barbas小組利用氨基酸7l實現了羥基丙酮為給體的順式選擇性的Aldol反應，在該反應中具有較好的區域選擇性，并且這種非對映和立體選擇性分別達到了18：1d.r.和98%e.e.實驗過程中，在氫鍵的作用下，乙烯氨作為反應的中間體占據優勢二使得產物成順式結構為主體的形式，而后面的研究者發展了軸手性氨基酸磺酰胺催化劑127，在5%的催化劑用量下便可以獲得高選擇性的順式Aldol產物。上述諸種催化試驗和研究成果都會存在一定底物的局限性，但都為順式選擇性Aldol反應的研究奠定了基礎。

2.有機催化的不對稱Mannich反應

Mannich反應是含氮分子構建的有效方法之一，在該反應中兩分子的羰基化合物與一分子的胺（即三組分）縮合成β-氨基-羰基化合物，Mannich反應又分為直接與間接反應兩種。從2001年第一例脯氨酸催化的具有較高選擇性的一個三組分催化反應被報道以來該領域的研究不斷被業界所關注，先后實現了一些羥基衍生物、丙氨酸的衍生物以及L-脯氨酸的衍生物等的該種催化反應，這些反應中的物質都變現出了其在催化作用中的較高的活性和選擇性。

3.有機催化的不對稱MichaeI加成反應

Michael加成反應是親核試劑對α、β-不飽和以羥基為基礎β-位共軛加成，它在有機催化合成實驗中是構建碳-碳的有效方式之一。學術界對該種不對稱但應有較多的研究并發展了許多以金屬為實驗基礎的具有手性特性的有機催化劑，以及對一些較小分子的該種不對稱反應也逐漸的受到關注。尤其是將烯胺的催化和活化作為基礎概念的催化方式，成為該種不對稱加成反應實現的重要方法[4]。

三、新型手性二級胺一雙酰胺催化的不對稱Aldol反應研究

對于新型手性二級胺-雙酰胺進行有機催化作用中的不對稱性研究，首先要進行催化反應實驗條件的篩選，實現最優化，然后再將底物予以擴展，并且通過反應機理的探討來得到相應的結論。

在該實驗中，我們選取具有手性特性的二級胺——雙酰胺化合物14位-19位（如下圖所示）作為催化劑，將反應的模板確定為硝基苯甲醛20a和環己酮21兩者間的不對稱催化反應，在此基礎上篩選實驗的最優條件。一般而言，室溫下條件下，以氯仿作為實驗的溶劑，而將乙酸用作試驗中催化劑的一種共軛的加強酸，并以該種條件來對催化劑的14位到19位予以最優篩選。然后我們選定15為最優催化劑進一步篩選條件。在溶劑的篩選過程中，我們發現，試驗中的15位的催化劑有較廣的溶劑適用范圍。而對于催化底物的擴展我們選擇以2位的丁酮23用作不對稱催化反應的一個給體。在-40℃時，由于發展后的15位的催化劑的作用，試驗中兩種試劑主要是位置的反應，在該反應中的產物產率和值都比較高，其中反式構型產物的e.e.值為99%[5]。從上述實驗中我們可以看到新型催化劑引起分子構建及其底物的選擇等都會對其具有的活性特征和自身的選擇特性產生影響，從而影響其在不對稱催化中的作用。

參考文獻：

[1]董曉麗，張禎成，安慶大，張紹印，王少君.鐵卟啉/釩取代雜多酸新型催化劑的合成、表征和性能研究[J].光譜學與光譜分析，2007（12）

[2]宿亮，匡永清，楊昊宇，向順，孟麗麗，謝斌.新型手性雙功能有機催化劑的合成及其催化不對稱Henry反應合成（R）-aegeline[J].合成化學，2009（4）

[3]何永光，李虎，劉浩，潘昭喜.3，3’-二取代BINOL手性有機催化劑在不對稱催化中的應用[J].廣州化工，2012（05）

[4]李巖云，夏春谷，謝寶漢.手性膦配體合成及其在不對稱催化中的應用[J].化學進展[J].2000（03）

[5]鄭吉富，李耀先，張鎖秦，王小明，楊松濤，白杰，王芳，張廣良，劉福安.新穎有機催化劑的合成及催化不對稱直接Aldol反應研究[J].化學學報，2007（6）