靶向EGFR/HER-2 的雙特異性融合蛋白Ec-LDP-Hr 及其烯二炔強化融合蛋白Ec-LDP-Hr-AE 的抗結腸癌活性

秦 燁 劉秀均 李 良 劉旭杰 甄永蘇

結腸癌是危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，盡管在診斷和治療方面有一定的進展，其仍是主要的致死性疾病［1］。目前對于靶向腫瘤相關蛋白和阻止腫瘤發展進程的單克隆抗體及其他生物制品正在進行廣泛研究［2］。聯合抗體藥物、化療藥以及其他藥物的治療組合可能對結腸癌有更好的療效。

表皮生長因子受體家族屬于跨膜受體酪氨酸激酶家族，其兩大成員，即人表皮生長因子1(human epidermal factor receptor 1，EGFR)和人表皮生長因子2(human epidermal factor receptor 2，HER -2)在結腸癌中有異常高表達［3］。EGFR 和HER -2 在腫瘤中的表達異常增高，可促進腫瘤的生長、增殖、分化和轉移［4］。目前，各種靶向EGFR 的抗腫瘤藥物已經用于對轉移性腫瘤的治療［5］。因此，同時靶向EGFR 和HER-2 可能成為治療結腸癌更有效的策略。

筆者曾經報道過一種可同時靶向EGFR 和HER-2 的雙特異性強化融合蛋白Ec -LDP -Hr -AE，這種融合蛋白是通過基因工程方法在強效抗腫瘤抗生素力達霉素(lidamycin)輔基蛋白的N 端連接一段靶向EGFR 的寡肽(來自配體EGF 的C 環)，以及在C 端連接一段靶向HER - 2 的寡肽片段(來自抗HER-2 抗體C6.5 的VH中CDR3 區域)［6］。融合蛋白Ec -LDP -Hr -AE 的兩端以靶向肽段作為導向分子，以力達霉素作為“彈頭”藥物，這種利用基因工程融合蛋白靶向腫瘤，不僅可以提高抗腫瘤藥物的特異性，提高療效，還能降低藥物的使用劑量，降低藥物毒性。以往的研究中，筆者主要研究了強化融合蛋白Ec-LDP-Hr-AE 對腫瘤的靶向殺傷作用，在本研究中，筆者更進一步研究未強化的融合蛋白Ec-LDP-Hr 對結腸癌細胞的生長影響，以及聯合強化融合蛋白對結腸癌移植瘤的抑瘤活性。……