肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療進展

郭長剛 任明華

最常見泌尿系惡性腫瘤為膀胱癌，非肌層浸潤性膀胱癌(non - muscle - invasive bladder cancer，NMIBC)約占70%，肌層浸潤性膀胱癌(muscle -invasive bladder cancer，MIBC)約占30%［1］。根治性膀胱切除術(radical cystectomy，RC)同時行盆腔淋巴結清掃術(pelvic lymph node dissection，PLND)是MIBC 治療的金標準，是提高生存率、避免局部復發和遠處轉移的有效治療措施。RC 患者術后生活質量差，各種并發癥發生率高且手術創傷大，嚴格掌握MIBC 保留膀胱治療的適應證，選擇合適的MIBC 患者保留膀胱治療的效果逐漸得到認同。

一、MIBC 患者保留膀胱治療的適應證

目前，根治性膀胱切除仍是浸潤性膀胱癌患者治療的金標準。合適的MIBC 患者保留膀胱治療的適應證是腫瘤單發且腫瘤體積較小(≤2cm)、較早腫瘤分期(T2～T3期)、腎及膀胱功能良好、TUR-Bt 手術治療后切除較徹底、無腎積水、無淋巴結轉移、除外Tis 和淺表腫瘤病史，根據這些標準，只有6% ～19%MIBC 患者適合這種治療方法，所以仔細選擇合適的患者非常重要［2］。

二、單模式治療方法

1.最大化經尿道膀胱腫瘤切除術(trans urethral resection of bladder tumor，TUR - Bt):單一最大化TUR-Bt 包括切除全部所見腫瘤及全層膀胱壁和切除膀胱周圍結締組織或脂肪組織，存在膀胱穿孔同時也存在膀胱外種植腫瘤和出血的風險。多數研究者認為，MIBC 患者行最大化TUR-Bt 單一治療后腫瘤控制不佳，即使再次手術后病理陰性，隱匿侵襲的可能持續存在。到目前為止，最大化經尿道膀胱腫瘤切除的臨床應用并不廣泛，仍具有較大的爭議性，較多臨床試驗表明最大化經尿道膀胱腫瘤切除治療MIBC的復發率較高，同時還有一定的限制性［3］。因此，單一TUR-Bt 治療僅適用于不愿意接受或不適合侵襲性治療方案的患者。再次TUR 切除后病理陰性或原切除部位活檢陰性的患者更加適合這種方法治療，但MIBC 患者接受最大化TUR -Bt 單一治療是否安全一直存在爭議。

2.膀胱部分切除術(partial cystectomy，PC):PC使患者保留膀胱及性功能同時還可以完全切除膀胱腫瘤及腫瘤邊緣。進行PC 手術時能夠進行PLND 手術，PC 手術能夠保證膀胱全層切除，無腫瘤殘余。MIBC 患者PC 治療的最佳適應證是孤立的原發腫瘤、能夠切除腫瘤邊緣2cm 及不需進行輸尿管再植術。田軍等［4］報道105 名MIBC 患者以PC 治療為主，5 年總體生存率為53.5%，選擇理想的MIBC 患者以PC 治療為主的療效較為滿意。Koga 等［5］報道83 名腫瘤體積小、邊界清楚且未累及膀胱頸或膀胱三角區的MIBC 患者可接受PC 手術治療，手術治療前接受順鉑為基礎的化療和放射總劑量達40Gy 放療聯合治療，65 名患者最終接受PC 和PLND 手術治療且保留膀胱。單因素和多因素分析結果顯示腫瘤的位置無法預測復發及進展［6］。近年來，在單一PC治療MIBC 報道中，治療效果得到很大改善。

3.放療(radiotherapy，RT):接受單一RT 治療的患者與接受手術患者相比，具有不良預后特點、較多并發癥。單一RT 治療的局部腫瘤控制率低于保留膀胱聯合療法。研究顯示放射總劑量由60Gy 增加到70Gy 時，5 年局部控制率從40%上升到60%，放射總劑量每增加10Gy 時，局部控制率增加1.5 倍，應用較高的放療劑量可改善腫瘤局部控制率［7］。近年來，近距離放射療法在MIBC 患者中被應用。放療是不愿意和不能進行手術的肌層浸潤性膀胱癌患者最佳選擇之一，但單純放療患者的總體生存時間比根治性膀胱切除患者的時間短［8］。James 等［9］證實單一RT 治療有一定的療效潛能，2 年的局部無病生存率和5 年總體生存率分別為54%、35%。

4.化療:早期研究表明在MIBC 患者保留膀胱的情況下，普遍認為單一化療方案較放化療方案效果差，但單一化療治療時有一定效果。MIBC 患者行RC 治療后，化療的主要作用是作為新輔助和輔助治療手段，數據證實MIBC 較有效的治療方案是RC 手術治療聯合新輔助或輔助化療［10］。CMV 方案(順鉑、甲氨蝶呤和長春新堿)和MVAC 方案(甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)的新輔助化療能改善浸潤性膀胱癌的預后［11］。值得注意的是，所有以順鉑為基礎新輔助化療方案應用時需要具有良好的腎功能，通常腎小球濾過率不低于60ml/min［12］。在保留膀胱領域，分子靶向療法作為手術或RT 輔助治療手段的研究較少。

三、多模式治療方法

一半肌層浸潤性膀胱癌患者在手術前已經存在潛在轉移灶，所以單獨手術或放療往往失敗于遠處轉移，而化療難以達到局部的徹底控制。手術、化療和放療結合在一起的多模式治療可提高治療的有效率和生存率。MIBC 患者保留膀胱多模式治療包括最大化TUR-Bt 或PC、放療、化療聯合治療，即保留膀胱三聯治療。適合保留膀胱MIBC 的三聯治療與RC和PLND 治療的癌癥控制結果類似［2］。

1.非連續保留膀胱三聯治療:非連續保留膀胱三聯治療包括最大化TUR -Rt、誘導放化療，放療的放射總劑量達到40Gy 時進行膀胱鏡活檢評估，活檢陰性則繼續進行放化療治療，放射總劑量達到64Gy，如活檢陽性則行RC 治療。腫瘤治療學組(RTOG)對MIBC 患者保留膀胱三聯治療進行了放化療的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗和CMV 方案新輔助化療的Ⅲ期試驗，415 名MIBC 患者5 年總體生存率約為50%，75%的患者實現治愈且膀胱功能良好［13］。

RTOG 0233 研究表明，93 名cT2～cT4，N0期疾病患者接受最大化TUR -Bt 治療后，患者被隨機進行順鉑/紫杉醇或順鉑/FU(氟尿嘧啶)誘導治療，兩組都合并誘導放療總劑量達40.3Gy，再鞏固24Gy，共計64. 3Gy，隨后輔助吉西他濱/紫杉醇/順鉑化療［14］。誘導治療后膀胱鏡活檢進行評估，如果病理是T1期或分期更高，行RC 和輔助化療，鏡檢陰性則繼續放化療。中位隨訪時間3 年，順鉑/紫杉醇和順鉑/FU 兩組患者完全緩解率分別為72%和62%，4年保留膀胱生存率分別為73%和69%，放療毒性發生率分別為9%和4%。相關研究表明，在長期隨訪348 例MIBC 患者行非連續保留膀胱三聯治療，5 年、10 年和15 年總體生存率分別為52%、35%和22%，T2期患者分別為61%、43%和28%，T3/T4期患者分別為41%、27%和16%，5 年、10 年和15 年DSS 分別為64%、59%和57%［15］。

2.連續保留膀胱三聯治療:連續保留膀胱三聯治療包括最大化TUR - Bt，隨后進行連續的放化療治療。治療結束后膀胱鏡活檢評估被推遲6 個月，為化療充分反應提供時間［9，15，16］。德國Erlangen 大學在長期隨訪的331 名MIBC 患者中，5 年、10 年和15 年總體生存率分別為54%、36%和24%(包括高級別T1期患者)，T2/T3期患者5 年、10 年和15 年總體生存率分別為45%、26%和16%，然而T4期患者總體生存率分別為15%、7%和0%。雖然化療方案很多，但幾乎所有患者均接受鉑類為基礎的化療，5 年保留膀胱總體生存率為40% ～54%［16］。

多項前瞻性研究表明保留膀胱聯合治療5 年總體生存率為45% ～60%，75%患者保留膀胱，與文獻報道的RC 遠期預后結果相似［17］。MIBC 患者保留膀胱三聯治療時，TUR 手術程度與結果密切相關。Efstathiou 等［15］報道，徹底TUR-Bt 手術治療的患者5 年、10 年總體生存率為57%和39%，而不徹底TUR-Bt 手術治療的患者5 年、10 年總體生存率為43%和29%，此外，徹底與不徹底TUR-Bt 手術治療的患者進行RC 的發生率分別為22%和42%。

綜上所述，適當選擇MIBC 患者保留膀胱是可行的，與所有其他保留膀胱治療方法相比，保留膀胱三聯治療需要密切的膀胱鏡復查，需要嚴格的終生隨訪。

四、保留膀胱治療方案的優缺點

保留膀胱治療的患者，膀胱功能保留和性生活滿意程度明顯提高，日常生活質量的提高。MIBC 患者保留膀胱治療同樣存在較多并發癥，短期和長期并發癥包括腹瀉、血小板減少癥、胃腸道癥狀、膀胱癌復發以及其他血液方面等并發癥。在Ⅲ期臨床試驗中，James 等［9］報道了泌尿系生殖系統和消化系統并發癥的發生率分別為21.3%和9.6%，隨訪時間越長并發癥發生率越高。最近一項Meta 分析報道以順鉑為基礎化療的患者動脈血栓栓塞的發生率略有上升［18］。

保留膀胱三聯治療存在治療失敗和后續需行RC治療的風險。Efstathiou 等［15］發現保留膀胱三聯治療后需行RC 治療的發生率為29%，不完全緩解率為17%，復發率為12%。上述研究表明，保留膀胱三聯治療需行RC 治療與起初行RC 治療相比，結果并無統計學差異。保留膀胱三聯治療時盆腔不同時間間隔照射出現的并發癥包括出血性膀胱炎、尿道狹窄癥、放射性腸炎和膀胱功能紊亂等，上述并發癥不會在RC 治療后出現。

五、監測和隨訪

接受任何形式保留膀胱治療的患者持續存在或反復復發肌層浸潤性膀胱癌的風險，需行RC 手術治療，對于NMIBC 患者反復復發是否行RC 手術治療尚不明確。長期監測方法包括膀胱鏡檢查、影像學檢查、尿液細胞學檢查和膀胱雙合診檢查。患者在術后3 個月和6 個月時必須行膀胱鏡檢查，在兩年內每3 個月檢查1 次膀胱鏡，以后每6 個月檢查1 次膀胱鏡，對保留膀胱的MIBC 患者必須嚴格進行隨訪。

六、展 望

如上所示，MIBC 患者有多種保留膀胱治療方案，保留膀胱三聯治療方案最受歡迎。目前，根治性膀胱切除仍是治療浸潤性膀胱癌的首選治療方法，但近年來保留膀胱三聯治療有了較大的發展，治療效果滿意，不會降低患者的生存率，腫瘤單發且腫瘤體積較小(≤2cm)、較早腫瘤分期(T2～T3期)、腎及膀胱功能良好、TUR-Bt 手術治療后切除較徹底、無腎積水、無淋巴結轉移、除外Tis 和淺表腫瘤病史的患者，在身體條件不能耐受RC 或不愿意接受RC 時可以考慮行保留膀胱三聯治療。MIBC 患者保留膀胱三聯治療需要更多科室的密切合作，使治療效果進一步提高。隨著醫學技術的深入研究，保留膀胱三聯治療必將造福于廣大肌層浸潤性膀胱癌患者。

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