解讀NIA－AA新理解對于阿爾茨海默病的二級預防理念影響

韓 瓔

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的臨床診斷標準始于1984年美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所－阿爾茨海默病及相關疾病研究學會(the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，NINCDS－ADRDA)版本［1］。20多年過去了，隨著人們對于AD疾病的理解以及對其病理生理過程檢測能力的提高，對于疾病的臨床譜的概念發生了翻天覆地的變化［2，3］。鑒于此，美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協會(National Institute on Aging and Alzheimer's Association，NIA－AA)于2011年對AD診斷提出了臨床與研究用的雙重標準。臨床標準主要根據患者的核心臨床癥狀，結合神經系統的體格檢查和神經心理檢查進行診斷，研究用的標準不建議用于臨床診斷，對源于阿爾茨海默病的輕度認知障礙(mild cognitive impairment due to AD，MCI due to AD)和阿爾茨海默病癡呆(dementia due to AD)的臨床診斷是否要加入神經病理標志物的檢測，由臨床醫師根據情況決定。

一、NIA－AA 2011 AD診斷新概念

NIA－AA 2011標準分3個階段的診斷標準和一個總的介紹，明確提出了AD是一個連續發展的病理生理綜合征，包括 AD－P(AD pathophysiological process)和 AD－C(AD clinically observable syndromes)階段［4］。AD－P階段即AD的臨床前階段;AD－C階段包括AD癡呆階段［5］和AD輕度認知障礙階段［6］。AD 的臨床前階段［7］又分為以下3期:1期:淀粉樣蛋白沉積期，沒有臨床癥狀。此期可檢測到腦脊液Aβ42減低，PIB－PET可在活體上看到Aβ沉積。2期:淀粉樣蛋白沉積和神經元變性期，同樣也沒有臨床癥狀。此期逐漸出現突觸失能，膠質細胞增生，神經元變性和死亡。影像檢查中FDG－PET可首先看到顳頂葉葡萄糖代謝減低，SPECT可見顳頂葉血流灌注減低，功能磁共振成像局部腦區功能連接異常，然后腦脊液總tau蛋白/磷酸化tau蛋白增高，最后出現結構MRI皮層變薄、海馬萎縮等。3期:除淀粉樣蛋白沉積和神經元變性外，可見極輕微的認知下降，此期即目前國際上提出的主觀認知障礙期(subjective cognitive impairment，SCI)，是研究AD修飾性治療的關鍵期，需要大量細化的神經心理量表檢查來完善臨床診斷，已有多項實驗利用AD病理生理標志物對SCI進行了相關研究［8～11］。到了AD的臨床前階段的3期，幾年內就會進入AD－C階段［7］。隊列研究顯示AD－P階段早于AD－C階段10年或者更長。那么在這漫長的 AD－P階段，如果能夠找到AD－P與AD－C的對應關系，將為AD治療打開關鍵的時間窗［7］。

雖然假設AD病理改變最早出現的是Aβ沉積，但是很有可能Aβ沉積對于AD－P外顯是必要條件，但是不充分，可能上游標志物(Aβ聚集)和下游標志物(突觸失能/神經元變性)共同起作用，才會導致AD外顯，臨床發病(即進入AD－C階段)。因此，下游標志物一旦出現，距離AD－C的時間間距只有幾年。有研究顯示，AD臨床前階段的2期中，AD生物標志物的進展與此后臨床癥狀的惡化程度是平行的。有趣的是，某個年齡段認知正常人群尸檢Aβ陽性的比例與10年后患AD人群比例極相似。由此推斷，是否凡是腦內有Aβ聚集的人，只要活得足夠長，早晚會外顯呢?那么有哪些因素可能會改變AD－P向AD－C的轉化呢?

二、影響AD－P向AD－C轉化的可能因素

首先來看一下可以加速轉化的因素，年齡相關腦疾病，血管病的危險因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病可以直接增加老化腦受 AD病理影響［12］。抑郁癥、淡漠和慢性心理壓力也可以加劇AD臨床前階段向有癥狀階段(MCI和 AD癡呆階段)轉化的速度［13］。特殊環境如腦外傷是否可以加速已有AD臨床前期病理生理標志物的人向有癥狀階段轉化尚不明確。AD臨床前階段的 APOEε4攜帶者、APOEε4基因可以增加其轉化速度，家族性AD的三大突變基因APP/PS1/PS2攜帶者，隨著年齡的增長幾乎一定會發展成癡呆。相反，還有可以改變AD進程的正性的一面，包括腦儲備與認知儲備［14］。所謂腦儲備是指較大的突觸密度或者較多的健康神經元使腦耐受病理打擊的能力;所謂的認知儲備即腦受到病理侵襲后選擇改變腦網絡或者認知策略的能力。因此提高腦儲備與認知儲備，增加體力鍛煉，適當的休閑與從事社交活動可以降低AD－P外顯風險。教育水平與社會經濟地位高的個體，可以耐受AD－P更長的時間，可是一旦失代償后，向AD－C轉化的速度會更快［15］。那么如何可以更有效地預防AD的發生、發展呢?

三、AD的二級預防

目前，針對人體多種疾病進行的是三級預防。一級預防稱為病因預防，是在疾病尚未發生時針對致病因素(或危險因素)采取措施，也是預防疾病和消滅疾病的根本措施;二級預防即三早預防:早期發現、早期診斷和早期治療;三級預防是防病情加重和防疾病復發。由于阿爾茨海默病的病理特點，到了AD癡呆期是不可逆轉的，因此，AD的一級預防和二級預防就顯得尤為重要。

AD的一級預防與某些重大疾病，如心腦血管疾病和癌癥等疾病的一級預防類似，在臨床前治療將會最大獲益。眾所周知，癥狀不是診斷疾病的必要條件。高脂血癥可以導致動脈硬化，血管內膜增厚，斑塊形成，最終導致心腦血管疾病。患者只有到了臨床發病期，才會出現臨床癥狀。如果在高脂血癥階段，通過實驗室檢查發現血脂增高后即進行干預，將可以有效地避免心腦血管疾病發生。直腸原位癌可以通過直腸鏡檢發現，在患者并沒有任何臨床癥狀的時候，發現病變并進行手術根除。僅通過實驗室檢查即可診斷高血壓、高脂血癥、2型糖尿病和骨質疏松癥。普遍存在的中年高血壓、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、酗酒等這些腦血管病的危險因素，也是AD的危險因素，將增加老年期AD的發生率。如果我們對于AD也能夠向對心腦血管疾病和癌癥那樣重視，進行人口健康宣傳教育與篩查，有效的一級預防將會大大減緩AD的發生與發展。對于AD病理生理標志物的篩查和干預將延緩其50%進程，把65歲人群患AD的風險從10．5%降到5．7%［7］。

AD的二級預防，即對于MCI的預防，此階段是否需要用藥，目前國內外還沒有明確的指南推薦。根據NIA－AA對于AD診斷的推薦可以看出，AD的輕度認知障礙階段與癡呆階段是疾病連續的病理生理過程的不同階段，在AD的輕度認知障礙階段就可以檢測到導致AD發病的病理生理標志物，只是嚴重程度與臨床癥狀相關，介于AD癡呆與SCI之間［5］。如果能在AD的輕度認知障礙階段開始用于AD癡呆階段的膽堿酯酶抑制劑等藥物治療，是否可以改善患者的認知癥狀、延緩癡呆的發生呢?臨床實踐中，我們得到的答案是肯定的。

科學研究的最終目的是要回歸社會，服務大眾。首都醫科大學宣武醫院神經內科主任、北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所所長、中華醫學會神經病學分會前組委、中國醫師學會神經病學分會組委賈建平教授指出，腦血管病可以二級預防，AD也可以像腦血管病一樣進行二級預防。如果能夠通過我們的大力宣傳，使得AD二級預防的理念深入人心，在人群中真正做到對于AD的早發現、早診斷和早治療，將會大大降低AD癡呆的發生率，減輕社會與患病家庭的經濟與精神上的負擔。

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3 Dubois B，Feldman HH，Jacova C，et al．Revising the definition of Alzheimer's disease:a new lexicon ［J］．Lancet Neurol，2010，9:1118－1127

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5 McKhann GM，Knopman DS，Chertkow H，et al．The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging－Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］．Alzheimers Dement，2011，7:263－269

6 Albert MS，DeKosky ST，Dickson D，et al．The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging－Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］．Alzheimers Dement，2011，7:270 －279

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