H型高血壓病與腦梗死患者顱內外動脈硬化狹窄的關系研究進展

沈麗麗（綜述） 宋芷珩（審校）

顱內外動脈硬化狹窄是缺血性腦卒中的重要病理基礎。目前，除了吸煙、高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥這些公認的危險因素外，有研究證實高同型半胱氨酸同樣是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一，眾多研究表明，高同型半胱氨酸與動脈硬化程度呈正相關，可以引起腦動脈粥樣硬化斑塊形成［1］，高同型半胱氨酸與高血壓在動脈粥樣硬化的過程中有協同作用［2，3］。因此，有效控制H型高血壓病對于防治老年人動脈硬化及腦梗死意義重大。目前認為腦梗死的病因是在動脈硬化的基礎上合并血管內凝血因子改變或動脈痙攣使血液自凝造成。在動脈硬化的發展中首先是動脈內中膜增厚，變為粗糙的內膜，斑塊逐漸形成，導致管腔狹窄和血栓從而形成［4］。高血壓及高同型半胱氨酸均為動脈粥樣硬化的危險因素，高同型半胱氨酸參與了動脈粥樣硬化的形成過程，并可能加劇原發性高血壓病患者的頸動脈硬化［5］。大量流行病學研究顯示，血漿同型半胱氨酸水平與高血壓病關系密切。胡大一等首次將伴血漿同型半胱氨酸升高的原發性高血壓病定義為H型高血壓病［6］。本研究著重探討H型高血壓病與腦梗死患者顱內外動脈硬化狹窄的關系。

1 “H型”高血壓病概述

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）又稱為高半胱氨酸，是一種含巰基氨基酸，為蛋氨酸代謝途徑中形成的一種中間產物。Hcy是高活性的含硫氨基酸，Hcy水平隨著年齡增大而增高，男性高于女性。各種原因導致Hcy代謝受阻，Hcy進入血液循環，導致血中Hcy含量增高，形成高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）。正常人血漿Hcy范圍存在一定差異。目前比較公認的正常值為5～10μmol／L，高于10μmol／L為高同型半胱氨酸血癥［7］。我國成年高血壓病患者中伴有Hhcy者約75%［8］（男性91%，女性60%），這類合并有Hcy水平增高的原發性高血壓病稱為H型高血壓病。H型高血壓病是誘發各種心腦血管疾病，尤其是腦卒中的元兇。長期高血壓導致動脈粥樣硬化已得到廣泛共識，目前越來越多的資料顯示，Hhcy與動脈粥樣硬化也有著密切的聯系。

2 Hcy水平升高引起動脈粥樣硬化的可能作用機制

（1）Hcy對血管平滑肌增殖的刺激作用［9］：Hcy加速LDL－C氧化，削弱HDL－C的保護作用，增加泡沫細胞的形成，致使血管壁增厚、血管狹窄；（2）Hcy對血管內皮細胞的毒性作用［10，11］：高Hcy可增加細胞內S腺苷Hcy，使一氧化氮（NO）的合成和生物活性受抑制，促使氧自由基生成，調控內皮細胞凋亡，引起內皮功能受損，尤其是同時存在高血壓病時更容易損害血管內皮細胞，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維，導致或加重動脈粥樣硬化；（3）增強血小板聚集致血栓作用：Hcy可以增加凝血因子V和X的活性.使血栓調節素的表達受到影響，即抑制血管內皮與纖溶酶原激活物結合，使內皮的纖溶活性受到影響，最終導致凝血、纖溶系統、抗凝功能產生紊亂，導致血栓的形成；（4）Hcy對細胞凋亡和DNA的影響［12］：Hcy使平滑肌細胞內周期mRNA和fos癌基因表達增加，誘導靜止細胞進入分裂期，促進平滑肌細胞迅速增殖，血管內膜增厚；（5）引起脂肪、糖、蛋白代謝紊亂：Hcy的代謝產物同型半胱氨酸巰基內酯可以致使低密度脂蛋白聚集、自發沉淀，并且被吞噬細胞吞噬，從而形成動脈粥樣硬化早期的泡沫細胞。

3 Hhcy和高血壓病在腦卒中發病中的協同作用

美國的流行病學資料證實高血壓病與Hcy的協同作用，Hcy升高更容易發生腦卒中，同時合并高血壓病和Hhcy組男性發生腦卒中的風險增加l2倍，而女性風險增加17倍［13］。Graham等研究發現，Hhcy和高血壓病的協同作用導致血管疾病的風險比高達11.3，遠遠高于Hhcy和高膽固醇血癥或吸煙聯合作用的風險［14］。鄭重的研究發現H型高血壓病組的腦卒中患者的比例顯著高于單純性高血壓病組，H型高血壓病組中急性腦梗死患者的Hcy水平顯著高于非腦卒中患者［15］。張玉杰等研究發現，腦梗死組與TIA組患者的血脂異常水平并無明顯差異，但腦梗死患者H型高血壓病的發生率卻遠遠高于TIA組，提示Hhcy和高血壓病在腦梗死的發生中可能具有一定的協同作用［16］。張俊芳等證實了高Hcy水平在動脈硬化形成中與原發性高血壓病有協同作用［17］。王紅、賈燦萍等研究中也發現原發性高血壓病患者血漿Hcy水平與頸動脈硬化程度呈正相關［18－19］。在國外Sasaki等也證實血漿Hcy水平升高是動脈粥樣硬化斑塊形成的一個獨立危險因素，而且這種相關性即使Hcy水平處于正常范圍時仍然存在，常呈劑量依賴性［20］。Graham等的大樣本流行病學研究表明，H型高血壓病患者心腦血管事件發生率相比單純高血壓病患者高出約5倍，而且H型高血壓病患者（其有高血壓病和Hhcy兩種危險因素）在導致心腦血管事件上存在明顯的協同作用，而Hcy升高與吸煙、高血脂癥等危險因素之間沒有明顯的協同作用［14］。

4 H型高血壓病與顱內外動脈硬化狹窄的相關性研究現狀

我國作為腦卒中高發國，長期以來預防腦卒中是心腦血管病防治的重點，而腦卒中的重要病理基礎就是顱內外動脈硬化和血栓形成，使管腔狹窄甚至閉塞，導致缺血。國外學者分析現有流行病學資料后發現，高血壓病和Hhcy是腦卒中最重要的危險因素。有報道顯示，Hcy水平升高可使高血壓病患者血管事件危險性增加3倍［21］，更重要的發現是伴有Hcy升高者發生腦卒中的風險比一般人群高出12倍［22］。國內研究也發現高同型半胱氨酸人群腦卒中危險增加了87%［23，24］，這主要與H型高血壓病導致動脈病變有關。有研究表明，血Hcy水平與動脈粥樣硬化性型急性腦梗死相關，并且隨著Hcy值增高頸動脈斑塊形成增多，腦動脈狹窄發生率增高且狹窄程度也隨之增高［25］。陳月富等研究發現，Hcy升高及高血壓病與腦大動脈狹窄程度密切相關，當兩者共同存在時顯著增加腦大動脈中、重度狹窄及閉塞的發生率［3］。其協同作用以高血壓病為主要因素。閆桂芳和劉坤申研究表明，頸動脈內中膜厚度（IMT）以及動脈斑塊隨著血清Hcy水平的升高呈上升趨勢，說明高Hcv參與動脈粥樣硬化的進程，并證實血清Hcy水平不受高血壓病、糖尿病、高脂血癥等因素的影響，是動脈粥樣硬化的又一獨立危險因素［26］。Hcv的升高還能極大地刺激動脈平滑肌細胞的增長，使血管平滑肌的正常功能受到干擾，使組織趨于纖維化及變硬，使動脈粥樣硬化，最終引發心腦血管疾病。劉慧華研究顯示，H型高血壓病患者的IMT明顯大于不伴有Hhcy的原發性高血壓病患者，提示Hhcy參與了動脈粥樣硬化的形成過程，并可能加劇原發性高血壓病患者的頸動脈硬化［5］。此研究還發現，Hcy水平在IMT正常組、IMT增厚組、斑塊組逐步升高，說明隨著頸動脈硬化程度的增加，Hcy水平逐步升高。H型高血壓病患者血漿Hcy水平與頸動脈硬化程度有關，可能還加劇了斑塊的不穩定性。而血管不穩定性斑塊是心腦血管事件發生的基礎，因而血Hcy水平可間接反映心腦血管事件的危險性。當然還有些研究結果提出相反的觀點，認為血漿Hcy水平與動脈粥樣硬化病變無明確關聯，高Hcy血癥并不增加病變血管的數量。由于多種因素可以影響和升高Hcy的血漿濃度，Hcy升高可能只是疾病發生過程中的伴隨現象，而非導致動脈粥樣硬化的致病因素［27］，在無其他心腦血管危險因素的健康人群中僅有血漿Hcy升高并不損傷血管內皮功能［28］。血Hcy水平與頸動脈狹窄之間無明顯關系，且不是頸動脈狹窄的獨立危險因子［29］。

綜上所述，高血壓病、高Hcy水平參與動脈粥樣硬化的發生和發展，H型高血壓病與腦血管疾病關系十分密切，防治H型高血壓病是預防腦血管疾病的關鍵。提示在高血壓病的臨床治療決策中應重視對血Hcy水平的干預，在降壓基礎上聯合使用降低同型半胱氨酸的藥物，補充維生素B6、維生素B12、葉酸等可能更有助于減少高血壓病對血管的損傷，最大程度改善血管內皮功能，從而降低動脈粥樣硬化的發生，減少靶器官的損害。H型高血壓病致心腦血管疾病的發生機制，其有效的防治以及它在心腦血管疾病中的作用還需進一步被認識。對于高血壓病伴高Hcy血癥患者，治療時應力求血壓病和Hcy水平控制同時達標。但是，降低兩者的水平是否能更有效地預防及治療腦大動脈粥樣硬化，目前還不清楚。待進一步進行前瞻性大樣本的臨床研究確定二者的水平降低對顱內外動脈硬化狹窄及腦卒中預后的影響。

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