放射性肺損傷的研究進展

葛 琴 綜述，蔡 晶 審校

(南通市腫瘤醫院放療科，江蘇 南通226361)

放療是胸部腫瘤如肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤等綜合治療的主要手段之一，但接受放療的總體治療效果不佳，主要原因不是腫瘤對放療抗拒，而是要完整包括所有臨床腫瘤靶體積并且給予根治劑量放療所可能造成的肺損傷是難以接受的。肺對放射線中度敏感，發生放射性肺損傷的嚴重程度與超過肺放射性耐受量(閾值)的肺體積大小之間可能存在著非常密切的關系［1］。據文獻［2-3］報道，胸部腫瘤放療過程中，放射性肺損傷的發生率約為15% ～20%。

1 放射性肺損傷的發生機制

放射性肺損傷的具體發生機制尚不清楚，張利軍等［4］總結了以下4 種學說:肺泡Ⅱ型細胞損傷學說、細胞因子學說、自由基產生過多學說、基因學說。目前公認的發生機制是細胞因子級聯學說［5］:電離輻射產生的活性氧損傷肺實質細胞，包括肺泡巨噬細胞、成纖維細胞、肺泡Ⅱ型細胞等，引發分泌多種細胞因子，其中氧化應激所致的自由基過度生成、炎癥細胞及相關細胞因子參與的炎癥反應過程是放射性肺損傷的關鍵因素。Rübe 等［6］發現，照射后間質細胞釋放細胞因子，由細胞因子誘發的各種免疫樣反應是放射性肺損傷的決定因素。放射性肺損傷分為早期和晚期2 個階段，即急性放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)和放射性肺纖維化(radiation-induced lung fibrosis，RIF)［7］。傳統觀點認為RP 和RIF 是同一個病理過程中2 個不同的階段，是一個線性的連續發生和發展的過程。目前認為，放射性肺損傷的發生是一個極其復雜的網狀交織過程，RIF 是晚期的放射性損傷，是在RP 發生的同時，由損傷的靶細胞釋放多種細胞因子，尤其是促纖維生長因子，啟動成纖維細胞的增殖和細胞外基質蛋白合成增加，形成肺間質纖維化［8-9］。

2 放射性肺損傷的臨床表現

RP 通常發生在放療后1 ～3 個月內?；颊哂忻黠@的呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸痛，少數患者可有發熱、白細胞計數輕度升高等癥狀;體征一般無異常，偶爾在照射區可聞及濕羅音、胸膜摩擦音等。RIF 發生較遲，一般在放療結束后3 ～6 個月甚至更長時間以后，病理改變通常在1 ～2 a 時達到穩定［10］，一般由RP 發展而來，主要表現為不同程度的呼吸困難。癥狀輕者查體無明顯異常，部分患者照射區域有呼吸音改變和叩診濁音，可發生縱隔移位和脊柱向患側偏斜。少數患者可無急性期癥狀，而由隱匿性肺損傷發展為肺纖維化。

3 放射性肺損傷的影像學表現

RP 在胸片上可以看到與放射野相一致的彌漫性滲出陰影。而RIF 則表現為肺相關部分體積縮小，氣管向放療側偏移。放射野以外的影像學改變也有描述，但這種情況較少發生，可能是由于機會性感染或其他原因，近年的研究［11］認為，肺放射損傷誘發一些細胞因子的過度表達，通過信息傳遞和放大效應，引發炎性細胞浸潤產生照射野以外肺的炎性反應，通常被認為是一種超敏反應。

CT 對肺組織密度的微小變化非常敏感，與胸片比較，能更早發現滲出，檢出率在50%以上［12］，是放射性肺損傷較好的檢測手段。李培［13］對放射性肺損傷的不同程度的CT 及HRCT 的征象進行總結分析，將放射性肺損傷CT 征象分為4 種類型:1)滲出型:在放療期間照射野內出現肺紋理增多，模糊，紋理間散在的小片狀模糊陰影，呈毛玻璃樣改變，與周圍組織境界不清，無胸膜反應;HRCT 可顯示支氣管血管束增粗，病灶成雪片樣陰影［14］;2)實變型:照射野內出現斑片狀實變影，密度較高但均勻，與周圍組織境界清晰;HRCT 能清晰顯示實變及實變區內充氣支氣管征;3)含氣不全型:照射野內出現跨肺葉、段分布的不全性肺不張，HRCT 可見放射野內的條形或三角形致密影，邊緣整齊，其內可見支氣管充氣征;4)纖維化型:在放療后1 ～3 個月內肺內出現纖維條索影，密度高，走形僵直，局部縱隔牽拉，胸廓塌陷，橫膈上抬;HRCT 可見小葉間隔增厚，胸膜下細網狀改變，牽張性支擴。

4 放射性肺損傷的分級標準

根據美國放射腫瘤學協作組急性及晚期放射損傷分級標準［15］，放射性肺損傷分為6 個等級:0 級，無變化;I級，輕度干咳或勞累時呼吸困難;Ⅱ級，持續咳嗽需麻醉性鎮咳藥，稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難;Ⅲ級，重度咳嗽，對麻醉性鎮咳藥無效，或休息時呼吸困難，臨床或影像有RP 的證據，間斷吸氧或可能需皮質激素治療;Ⅳ級，嚴重呼吸功能不全，持續吸氧或輔助通氣治療;Ⅴ級，致命性呼吸困難。

5 放射性肺損傷的防治

肺為中度放射敏感器官，受輻射的肺在受到大于某個閾值的劑量和體積照射后，可導致放射性損傷。Graham 等［16］發現，非小細胞肺癌患者在接受放療時，RP 發生與否和雙肺V20直接相關，而且V20越高，RP 越嚴重，數據顯示V20＜22%時2 a 內未見RP 發生、V20介于22% ～31%時RP 發生率為7%、V20處于32% ～40%時為13%、V20＞40%時為36%，所有嚴重RP 均發生在V20≥32%的患者中，其中致死性RP 發生在V20＞35%的患者中，故為避免發生重度放射性肺炎，建議放療時V20應＜25%［17］。國外文獻［18-21］報道了V5、V10、V13等與放射性肺損傷的相關性，因此，臨床在用劑量體積直方圖(dose volume histograms，DVH)評價放射性肺損傷發生率時對于上述參數越來越重視。

放射性肺損傷相關性因素很多，主要有:1)放射物理和放射生物因素，如射線的種類、能量、靶區大小、劑量分割方案、劑量學因素(通常以V20、V30、平均肺劑量等參數表示)、照射的時間劑量因子;2)患者的臨床特征:年齡、性別、腫瘤部位、臨床分期、基礎肺功能情況、吸煙史、營養狀況、合并基礎疾病情況等;3)是否在放療時合并化療:許多化療藥物在增強放射敏感性，與放療控制腫瘤起到協同作用的同時，還可能加重放射性肺損傷，如多西紫杉醇、環磷酰胺和長春新堿等，同步化療的毒副反應又大于序貫化療［22-24］。楊陽等［25］對143 例接受胸部放療的肺癌及食管癌患者做了回顧性分析，使用CT CAE 3.0 標準定義放射性肺損傷及其分級，分別記錄各患者的性別、年齡、既往手術史、化療史、放療史、同步放化療、長期激素使用史、腫瘤計劃靶區(planning target volume，PTV)、肺體積、放療靶區、總劑量、單次劑量、肺平均受量、V5、V10、V20、V30及V40等因素，分別使用χ2檢驗、t 檢驗及Logistic 回歸分析評價各因素與放射性肺損傷間的相關性，結果顯示，在143 例患者中，共發生放射性肺損傷26 例(18.18%)，其中I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級放射性肺損傷分別為13 例(9.09%)、8 例(5.59%)、3 例(2.10%)和2 例(1.40%);Logistic 回歸分析的結果表明既往化療史、放療史、同步化療、KPS 評分、放療靶區、單次劑量、肺平均受量、V20、V30及V40均與放射性肺損傷的發生相關。

呂國慶等［26］對比了Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌術后采用3 種不同放療方式引起的放射性肺損傷，其結果顯示常規放療+調強適形放療、常規放療、常規放療+三維適形放療后的RP 發生率分別為1.8%、32.7%、36.3%(P＜0.05)。Vogelius 等［27］發現，高度適形的光子低劑量照射可能成為預防非小細胞肺癌放化療后放射性肺損傷的一種措施。提示先進的放療技術是現今放射性肺損傷的有效防護措施之一，如采用立體精確定位照射對放射性肺損傷的發生有延緩作用，但在放療技術的改進上仍面臨著較大挑戰［28］。一項研究［29］指出，調強適形放療與三維適形放療相比，可能會有更高的放射性肺損傷發生率。新技術的應用雖然提高了靶區的適形性和靶區劑量，但在臨床中確出現了小劑量大體積的特點，即增大了周圍正常的肺組織的照射體積，使得正常肺組織接受了更多的小劑量的照射，同時由于放射線具有低劑量超敏現象，即當劑量為0.2 ～0.5 Gy 時很敏感，這可能是放射性肺損傷的重要原因之一。

隨著放療技術的提高，胸部腫瘤的治療效果原則上應有明顯的提高，相應的并發癥也將會隨之減少。但由于正常組織的生理性運動，如呼吸、心臟跳動及血管搏動等，會引起腫瘤和器官之間的分次內運動，三維適形放療和調強適形放療在治療胸部腫瘤時劑量的精確照射將受到一定的影響。為了使PTV 獲得足夠的處方劑量，放療時必須勾畫內靶區(irradiation target volume，ITV)來解決腫瘤運動所致的靶區劑量不足問題。當前，獲取呼吸時相內精確呼吸運動信息的最佳方法是呼吸相關四維CT 掃描技術，其可獲得不同呼吸時相的CT 圖像，這些圖像可精確描述每次呼吸時相內的解剖結構位置和其運動情況。有學者將主動或被動呼吸門控技術(呼吸門控放療)和呼吸追蹤技術用于彌補腫瘤分次運動所致誤差，并減少由ITV 至PTV 的外放間距，由此減少周圍正常組織不必要的照射，從而降低放射性肺損傷。Lorchel 等［30］認為，在食管癌放療中，運用肺活量計系統時應在深吸氣后屏氣時相實施照射，運用自由呼吸門控系統時應在吸氣時相實施照射，從而減少肺V20和心臟V40。

對于放射性肺損傷防護的研究大多數的結果來源于動物實驗，臨床防護的途徑及效果仍不明確。RP 較常用的防治即給予糖皮質激素、還原型谷胱甘肽、角質細胞生長因子、阿米福汀、抗生素、支氣管擴張劑、吸氧、祛痰等，還可應用中醫方法治療，但對于RIF 并無確切療效，且長期大劑量使用激素會引起多種并發癥。因此預防比治療更重要，臨床上對放射性肺損傷的預防主要是減少肺組織的受量，盡可能縮小照射體積，治療肺部慢性疾病。但肺對放射線的耐受性存在個體差異，如能在治療前識別那些發生治療相關的肺損傷的高危個體，從而采取有效干預措施，則對減少胸部照射并發癥更有意義。劑量學研究認為，產生放射性肺損傷的主要因素為照射體積和照射劑量。傳統常規放療多采用照射體積這個單一參數。隨著三維治療計劃系統的應用，目前多采用DVH 來預測正常組織的放射性損傷。Rodrigues 等［31］應用DVH 上獲取的不同劑量照射的肺體積占全肺體積的百分比、全肺平均劑量和正常組織并發癥概率來預測放射性肺損傷，三者的敏感性和準確度分別為50% ～75%、52% ～81%，64% ～81%、55% ～65%和56% ～100%、55% ～76%。放射性肺損傷的發生存在個體差異，與機體基礎肺功能及對射線的敏感程度均有關。因此僅僅依靠臨床指標和物理學參數來預測放射性肺損傷，其敏感性和準確度可能不夠，加入肺功能，參照一些生物學指標應該會增加預測的準確度和特異性。

6 結語

放射性肺損傷是提高胸部腫瘤放療劑量的主要限制因素之一，多種治療方法的綜合運用，患者的生存期不斷提高，放射性肺損傷也更長期地影響著患者的生活質量，從而抵消了放療帶來的益處，嚴重者甚至危及生命。肺組織為典型的晚反應組織，具有較強的修復能力，因此，放射性肺損傷的防護是必要而且可行的。三維適形放療與常規放療比較，在治療的精確性和重復性上具有一定的優勢，但隨著照射野數的增加，肺受低劑量照射體積明顯增大。這就提醒臨床醫生，在治療過程中需更新放療計劃設計，在提高放療劑量爭取最大的腫瘤控制的同時并不增加放射性肺損傷的發生。李長虎等［32］已證實了非小細胞肺癌放療中應用CT 圖像融合技術能更準確地對整個療程危及器官的受量進行評估，Semenenko 等［33］通過動物實驗發現低劑量大體積照射比高劑量小體積照射對肺的損傷更重。CT 圖像融合在局部加量時可以使大部分射線沿原“彈道”射入，對正常肺組織損傷的體積相對較較，獲益更大。因此，相信隨著分子生物學、圖像分析技術、基因技術在放療領域的不斷深入，現代放療設備和技術的應用，未來臨床工作中將能更有效地對放射性肺損傷進行診斷和治療，最大程度的減少放射性肺損傷的發生。

［1］尹勇，于金明，邢力剛.劑量體積直方圖參數評估放射性肺損傷的作用［J］.中華腫瘤雜志，2003，25(4):313 -315.

［2］Robnett TJ，Machtay M，Vines EF，et al.Factors predicting severe radiation pneumonitis in patients receiving definitive chemoradiation for lung cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48(1):89 -94.

［3］張國政.三維適形放療聯合多西他賽為主的化療同步治療局部晚期食管癌療效觀察［J］. 腫瘤基礎與臨床，2012，25(4):301-303.

［4］張利軍，楊明會，竇永起.放射性肺損傷發病機理及防治研究現狀［J］.放射免疫學雜志，2006，19(1):53 -55.

［5］Trott KR，Herrmann T，Kasper M.Target cells in radiation pneumopathy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，58(2):463-469.

［6］Rübe CE，Wilfert F，Uthe D，et al.Increased expression of pro-inflammatory cytokines as a cause of lung toxicity after combined treatment with gemcitabine and thoracic irradiation［J］. Radiother Oncol，2004，72(2):231 -241.

［7］李鳳玉，劉秀芳，張建宇，放射性肺損傷發生機制的研究進展［J］.現代腫瘤醫學，2009，17 (3):576 -578.

［8］唐求，王鵬，胡紹.放射性肺炎的發生機制及其應對［J］.臨床肺科雜志，2005，10(5):634 -636.

［9］Tsoutsou PG，Koukourakis MI.Radiation pneumonitis and fibrosis:mechanisms underlying its pathogenesis and implications for future research［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(5):1281-1293.

［10］王麗，馮炎.放射性肺損傷的臨床研究進展［J］.中國肺癌雜志，2004，7(5):462 -464.

［11］殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等.腫瘤放射治療學［M］. 北京:中國協和醫科大學出版社，2008:650.

［12］Mah K，Van Dyk J，Keane T，et al. Acute radiation-induced pulmonary damage:a clinical study on the response to fractionated radiation therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1987，13(2):179-188.

［13］李培. 放射性肺炎CT 及高分辨CT 的征象分析與鑒別診斷［J］.中國民康醫學，2010，22 (13):1695 -1696.

［14］李貽卓.放射性肺損傷的高分辨力CT 診斷［J］.中國醫學影像學雜志，1998，6(3):228 -229.

［15］Cox JD，Stetz J，Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31(5):1341 -1346.

［16］Graham MV，Purdy JA，Emami B，et al.Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC)［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，45(2):323 -329.

［17］王躍珍.放射性肺炎研究進展［J］.中國腫瘤，2007，16(1):39-43.

［18］Wang S，Liao Z，Wei X，et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis (TRP)in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC)treated with concurrent chemotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(5):1399-1407.

［19］Shi A，Zhu G，Wu H，et al. Analysis of clinical and dosimetric factors associated with severe acute radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy［J］.Radiat Oncol，2010，5:35.

［20］Yom SS，Liao Z，Liu HH，et al.Initial evaluation of treatment-related pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treatedwith concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68(1):94-102.

［21］Schallenkamp JM，Miller RC，Brinkmann DH，et al.Incidence of radiation pneumonitis after thoracic irradiation:Dose-volume correlates［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67(2):410 -416.

［22］Claude L，Pérol D，Ginestet C，et al.A prospective study on radiation pneumonitis following conformal radiation therapy in non-smallcell lung cancer:clinical and dosimetric factors analysis［J］. Radiother Oncol，2004，71(2):175 -181.

［23］Rancati T，Ceresoli GL，Gagliardi G，et al.Factors predicting radiation pneumonitis in lung cancer patients:a retrospective study［J］.Radiother Oncol，2003，67(3):275 -283.

［24］吳曉阜，朱瑞霞.胸部腫瘤放療所致急性放射性肺炎的相關因素分析［J］.現代腫瘤醫學，2010，18(10):1963 -1964.

［25］楊陽，閆婧，劉娟，等.胸部放療放射性肺炎病因學相關因素分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2012，19(6):446 -449.

［26］呂國慶，吳恒，張雨潔.Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌術后三種放療方式對肺損傷的研究［J］.吉林醫學，2010，31(27):4661 -4662.

［27］Vogelius IR，Westerly DC，Aznar MC，et al. Estimated radiation pneumonitis risk after photon versus proton therapy alone or combined with chemotherapy for lung cancer［J］.Acta Oncol，2011，50(6):772 -776.

［28］Ghafoori P，Marks LB，Vujaskovic Z，et al. Radiation-induced lung injury.Assessment，management，and prevention［J］.Oncology:Williston Park，2008，22(1):37 -47.

［29］Vogelius IS，Westerly DC，Cannon GM，et al.Intensity-modulated radiotherapy might increase pneumonitis risk relative to three-dimensional conformal radiotherapy in patients receiving combined chemotherapy and radiotherapy:a modeling study of dose dumping［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80(3):893 -899.

［30］Lorchel F，Dumas JL，No?l A，Wolf D，et al. Dosimetric consequences of breath-hold respiration in conformal radiotherapy of esophageal cancer［J］.Phys Med，2006，22(4):119 -126.

［31］Rodrigues G，Lock M，D'Souza D，et al. Prediction of radiation pneumonitis by dose-volume histogram parameters in lung cancer--a systematic review［J］.Radiother Oncol，2004，71(2):127 -138.

［32］李長虎，戈偉，林雪蓮，等.CT/CT 圖像融合應用于非小細胞肺癌放射治療縮野時計劃評估的初步探討［J］.武漢大學學報:醫學版，2007，28(5):638 -641，封二.

［33］Semenenko VA，Molthen RC，Li C，et al. Irradiation of varying volumes of rat lung to same mean lung dose:a little to a lot or a lot to a little［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(3):838-847.