胰腺癌的治療現狀

田 碧

(鄭州大學第五附屬醫院伽瑪刀治療中心，河南 鄭州450052)

胰腺癌發病率占惡性腫瘤的1% ～2%，在我國居腫瘤死亡原因的第4 ～7 位，且近年發病率呈明顯上升趨勢。該病起病隱匿，進展快，轉移早，治療棘手，為預后最差的腫瘤，其2 a 生存率不超過10%，中位生存期只有6 個月左右。如何提高胰腺癌的治療效果成為一大難點，目前其主要治療方法為傳統的手術、化療、放療及非傳統的靶向、生物、免疫等。

1 手術治療

手術治療包括根治性手術和姑息性手術。根治性手術目前仍是胰腺癌最為有效的治療方法，但可切除患者比例只占10%左右。而能否完整切除腫瘤是決定胰腺癌預后最重要的因素之一［1］。數十年來，胰頭癌根治性手術的標準術式依然是胰頭十二指腸切除術(Whipple 手術)，要求切除近端2/3 左右的胰腺、胰腺內膽總管、全部十二指腸、空腸起始部及遠端胃，并要求進行胰腺周圍相關淋巴結的清掃。對于胰頭壓迫形成黃疸患者，不宜在術前行ERCP 引流，因為其增加了手術并發癥［2］。有學者嘗試腹腔鏡胰腺手術，并獲得成功［3］。而對于胰體尾癌根治術則需要聯合切除胰體尾和脾臟。此外，胰腺癌根治術要求達到R0切除標準。尤為強調的是，胰瘺和膽瘺等嚴重并發癥是胰十二指腸切除術后早期死亡的主要原因，應設法減少發生。鑒于絕大部分患者發現時已不適合根治性手術，往往表現出腹脹、腹痛、梗阻性黃疸、消化道梗阻等不適癥狀，極大降低了患者的生活質量，于是以解除相關癥狀的姑息性手術便得到了廣大臨床醫生的認可。對于以減黃為目的的膽道引流手術有學者認為最好的方法是支架植入［4］。此外，對于術前評估可切除但術中認為不可切除而又伴有黃疸者，宜行膽腸吻合而使膽汁內引流，這樣不僅提高了生活質量，而且避免了外引流所致的膽汁丟失相關不良事件［5］。胰腺癌患者發生消化道梗阻的比例雖低于黃疸，但有學者報道高達25%的患者在就診時已發生;而胰頭癌行膽腸吻合的患者再發消化道梗阻的比例亦接近20%［6］。對于消化道梗阻的姑息性手術可行胃空腸吻合術或放置飼養管;此外，預防性的胃空腸吻合術對于難以切除的患者在行相關手術探查時亦經常應用［7］。

2 化療

化療在早期胰腺癌術后輔助治療以及不可手術的胰腺癌治療中都具有重要意義。Kalser 等［8］首先報道了5 -氟尿嘧啶(5-Fu)術后輔助化療組較對照組具有生存優勢，中位生存期分別為20 和11 個月，5 a 生存率分別為18% 和8%，差異有統計學意義。曹書華等［9］報道吉西他濱(GEM)在胰腺癌的同步放化療中具有生存優勢。Neoptolemos 等［10］則報道了在術后輔助化療中聯合應用5-Fu 和亞葉酸與單用GEM 的對比研究，結果示2 組間患者生存并無明顯差別。然而在晚期胰腺癌中，有研究［11］證實GEM 的療效要優于5-Fu，前者的中位生存期和1 a 生存率分別為5.6 個月和18%，而后者分別只有4.4 個月和2%，差異均有統計學意義。目前已將GEM 作為晚期胰腺癌的一線用藥。關于聯合化療，Berlin 等［12］比較了GEM 聯合5-Fu 持續靜脈滴注和單用GEM 的療效，322 例局部晚期患者隨機入組，結果中位生存期2 組相近。GEM 聯合鉑類亦不能改善生存［13］。不過有研究［14］嘗試了GEM 與卡培他濱聯合治療晚期胰腺癌，表明聯合組較單用GEM 組可明顯提高目標緩解率(分別為19.1%和12.4%)及無進展生存期(分別為5. 3 和3. 8 個月)，差異均有統計學意義;聯合組尚有延長總生存期的趨勢(中位生存期分別為7.1 和6.2 個月)。關于晚期胰腺癌二線化療方案，Ky 等［15］應用順鉑聯合5-Fu 并亞葉酸方案二線治療以GEM 為一線方案治療的晚期胰腺癌患者48 例，結果中位無進展生存期分別為5.4 和3.6 個月，中位生存期為12 個月，顯示了較好的效果。

3 放療

由于胰腺癌對射線抗拒，單純放療效果并不理想。聯合化療可增加其放射敏感性，并可在放療的同時，加強全身治療，以期取得較好療效。對于局部晚期胰腺癌，放療具有重要意義，治療策略目前多采同步放化療為基礎的綜合治療。在2010年，Gillen 等［16］對111 篇文獻分析后認為，對于胰腺癌早期可切除病例，術前輔助放化療較術后輔助放化療，并未提高手術切除率，亦未提高中位生存期，且可能會延誤手術時機。不過對于不可切除病例，有部分患者可經放化療后實現根治性切除，且其生存期與可直接切除者相當。不過仍需進一步設計好的Ⅲ期臨床試驗進行驗證。Kim 等［17］對68 例局限胰腺癌患者進行了放化療及手術的綜合治療，所有患者給予GEM 聯合奧沙利鉑的化療共4 周期，在第1 周期內同步放療30 Gy，并在化療第2 周期后評估是否可以手術，其中43 例進行了手術，有36 例實現了R0切除，術后再行化療2 周期，結果所有病例的中位生存期為18.2 個月，其中接受手術的中位生存期為27.1 個月，未接受手術的中位生存期只有10.9個月，而完成R0切除的14 例患者在平均隨訪31.4 個月后仍然處于無疾病生存狀態。此研究結果令人鼓舞，提示我們對于不可手術的局部胰腺癌患者可在行同步放化療后再進行手術評估，此時可切除的應積極手術，術后再輔以化療，可明顯改善預后，提高生存。關于術后放療，Neoptolemos 等［18］報道了胰腺癌術后輔助放化療與輔助化療的比較，認為術后輔助放化療并不需要，可能還會帶來危害。術中放療是在手術過程中給予病灶區域一次相當劑量的照射，由于在可視狀態下，保證了靶區的精準性，從而在提高治療腫瘤的同時，很好保護了周圍的正常組織。對于胰腺癌，Ishikawa 等［19］報道了26 例不同分期的患者(Ⅱ～Ⅲ期16 例，Ⅳ期10 例)給予術中放療25 ～30 Gy，并在術后外照射31 ～60 Gy，結果16 例Ⅱ～Ⅲ期患者的中位生存期11.5 個月，10 例Ⅳ期患者中位生存期6.5 個月。由此知術中放療對于胰腺癌的治療亦適用。不過據Cienfuegos 等［20］報道，術中放療并未增加患者的遠期生存率，但可降低疾病局部復發率，并且在術中放療后可行放化療等輔助治療。Moertel 等［21］對局部晚期胰腺癌分別給予單純放療和放療聯合5-Fu，結論是放化療比單純放療具有明顯生存優勢，中位生存期分別為10 和5.5 個月，1 a 生存率分別為40%和10%。有研究［22］則對比了GEM 單純化療與GEM 聯合放療(50.4 Gy)之間的差異，結果提示同步放化療組與單純化療組的中位生存期分別為11.0 和9.2 個月，差異有統計學意義。由此確立了放化療在局部晚期胰腺癌治療中的地位。但Cohen 等［23］報道以5-Fu 為基礎的同步放化療較單純放療并無優勢，無進展生存期分別為8.4和7.1 個月，中位生存期別為5.1 和5.0 個月，差異均無統計學意義，且同步放化療組徒增毒副反應。還有學者認為放化療較單純化療亦無明顯優勢，Chauffert等［24］以GEM 單藥化療對比同步放化療(5-Fu 聯合順鉑)，觀察結果表明GEM 單藥化療組較放化療組具有明顯生存優勢，中位生存期分別為13 和8.6 個月。綜合目前證據，作者仍支持對局部晚期胰腺癌患者行包括GEM 的同步放化療。常規放療由于照射面積大、胰腺周圍腸道等危及器官對射線敏感，往往造成嚴重的放射性反應，目前主張采取三維適形放療、調強放療以及立體定向放療。這些方法可以使射線高劑量區分布的形狀在三維空間上與腫瘤靶區的形狀高度一致，尤其是調強放療和立體定向放療還可以使靶區劑量分布更均勻，從而一方面提高了對腫瘤的照射量，另一方面使周圍正常組織減少或避免不必要的照射，進而提高了局部控制率，并大大降低了相關放射性損傷。國外有研究［25］對胰腺癌進行調強放療的報道，提示其具有提高腫瘤靶區劑量并降低相關毒副反應的趨勢。而國內研究［26］則對40 例不可切除胰腺癌患者給予立體定向放療，結果其1、2 a 生存率分別92.5%和67.5%，而且毒副反應可控制，未發現消化道潰瘍、出血和穿孔等嚴重并發癥。因此對于不可切除或不愿手術，以及不愿或不能耐受化療者，應當首選立體定向放療。

4 靶向治療

靶向治療由于其抗腫瘤細胞的針對性、精準性，且毒副反應較低，近年來被廣泛研究和應用。目前靶向治療的研究幾乎涵蓋了各種腫瘤的治療，比如肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、淋巴瘤、胰腺癌等。Moore 等［27］發現應用厄羅替尼聯合GEM 治療晚期胰腺癌能顯著延長患者生存期。Park 等［28］以厄羅替尼聯合GEM 治療晚期胰腺癌，中位生存期達7.7 個月，亦顯示了較好效果。此外有研究［29］嘗試在厄羅替尼聯合GEM 的基礎上加入貝伐單抗形成三藥聯合方案治療晚期胰腺癌，并與厄羅替尼聯合GEM 進行了對比，結果示疾病無進展生存期分別為4.6 和3.6 個月，差異有統計學意義;中位生存期分別為7.1 和6.0 個月，但差異無統計學意義。Chee 等［30］嘗試單藥達沙替尼治療晚期胰腺癌，中位生存期只有4.7 個月，效果并不理想。此外，目前有研究［31］證實了TLR7 在鼠類胰腺癌的細胞周期調控以及相關信號傳導通路的激活中扮演重要角色，為相關靶向治療進入臨床提供了理論依據。

5 基因治療

腫瘤的基因治療是指通過相關途徑(病毒載體、脂質體和裸DNA 等)將目的基因轉移到患者體內并表達出有治療作用的基因產物，這些基因產物直接針對導致腫瘤的異常基因而發揮相關作用，從而抑制腫瘤細胞生長和增殖，并促使腫瘤細胞主動性凋亡，進而達到治療腫瘤的目的。從廣義來講，基因治療應屬于生物治療的范疇。隨著癌基因和抑癌基因研究的不斷深入，相信基因治療必將在腫瘤的治療中發揮無可替代的作用。近年來相繼有不少學者嘗試了反義核苷酸和基因轉移的方法治療晚期胰腺癌，取得了一定效果，但其療效尚需通過進一步臨床試驗驗證。

6 生物免疫治療

目前生物免疫治療主要指應用各種免疫細胞及免疫因子進行抗腫瘤治療，廣義上不僅包括樹突狀細胞、自然殺傷細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞等免疫活性細胞，而且包括白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、轉化生長因子以及集落刺激因子等免疫活性因子。此外還包括腫瘤疫苗。最近有研究［32］報道了1 例晚期胰腺癌患者應用細胞因子誘導的殺傷細胞進行生物治療，其無進展生存期已經超過19 個月。

7 其他治療

胰腺癌的治療方法還有射頻/微波消融治療以及傳統中醫中藥治療，但其療效需要更多循證醫學證據支持。

8 結語

對于胰腺癌的治療，應在準確評估和分期的基礎上進行手術、放療、化療和靶向治療等的綜合治療，以期達到最佳效果。對于可切除病例，應盡早進行根治性手術，即使存在黃疸，亦不宜在根治性切除術前行ERCP 引流。根治性切除術后可行輔助化療，方案為含5-Fu 的聯合化療或GEM。對于不可切除的局部患者同步放化療具有重要意義，并可在同步放化療后評估是否達到可切除標準，可切除者應積極手術，并盡可能實現R0切除，術后再輔以化療［33］。對于放療方式應選擇精確放療方式。對于晚期胰腺癌，GEM、GEM聯合厄羅替尼或GEM 聯合卡培他濱應作為一線方案，一線方案失敗者可選擇順鉑聯合5-Fu 并亞葉酸方案進行二線治療。在以上治療的基礎上，注意生物、免疫、基因治療等綜合應用的探索研究。

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