抗結核藥物所致肝損傷的分子機制

張俊仙 吳雪瓊

直接面視下督導化療(DOTS)是目前結核病控制的有效策略，它主要應用4個一線抗結核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)聯合治療6個月或更長時間。然而，抗結核藥物不良反應尤其是INH、RFP和PZA引發的肝損傷是化療中最常見的，聯合用藥時肝毒性的發生率和嚴重程度明顯增加，給結核病的化療帶來了難題。約1.00%～30.18%的患者因為嚴重的肝損傷而不得不更換藥物或終止治療，少數患者甚至發生肝衰竭[1-3]。抗結核藥物引起肝損傷(antituberculosis drug induced live injury，ATDILI)的高發生率、嚴重程度和可能導致的醫療糾紛引起了廣大防癆工作者對該問題的重視，但其發生的機制尚未完全闡明。因此，了解抗結核藥物引起肝損傷的機制，建立快速檢測方法，減少ATDILI的發生勢在必行。ATDILI的發生率隨著人群特點、用藥方案、肝毒性診斷標準、監測和報告機制不同而有很大變化，筆者著重探討患者遺傳因素與ATDILI的相關性。

一、抗結核藥物引起肝損傷的臨床特點

結核病患者化療后引起的肝損傷，約10.5%發生在治療2周內，75.2%發生在2個月內，20.2%發生于2～6個月之間，只有0.4%發生在6個月后。INH、RFP和PZA的肝毒性發生率依次增高[1]，含HRZ方案的初治結核病患者肝損傷發生率(13.2%)顯著高于含HR方案的患者(9.1%，P<0.05)[4]，PZA是肝損傷最危險的因素，EMB和鏈霉素(S)聯用不增加肝損傷的發生率。在抗結核治療同時接受肝保護劑的患者肝損傷發生率(10.0%)顯著低于未接受肝保護劑的患者(13.8%，P<0.05)[4]。由此可見，若能進行肝毒性風險預測，對于肝毒性風險高的患者，仔細制定化療方案，化療期間尤其是2個月內定期(1～2周)復查肝功能、服用肝保護劑是非常必要的[4]。此外，高齡(>60歲)、女性、自身免疫性疾病、HIV感染、其他肝病、營養不良等也是ATBDILI的獨立危險因素，應引起關注[1]。

結核病患者肝功能改變主要表現為血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBILI)和直接膽紅素(DBILI)顯著升高，尤其是ALT和AST升高最顯著[5-6]。由于ALT位于肝細胞漿，AST位于肝細胞線粒體中，是檢測肝細胞實質損傷的指標，其高低通常與病情輕重相平行。因此，抗結核藥物引發的肝損傷主要是肝細胞實質性損傷，一般情況下，AST升高幅度不及ALT，但部分患者AST值高于ALT，說明肝細胞損傷、壞死的程度比較嚴重。TBILI和DBILI只有在肝損傷出現黃疸時才不同程度地升高。雖然谷氨酰轉移酶(γ-GGT)主要來自肝臟，堿性磷酸酶(ALP)也主要來自肝臟經由膽道排出，但結核病患者無論化療前后是否發生肝損傷均無顯著變化，說明這兩個指標對于監測抗結核藥物引起的肝損傷意義不大。

二、抗結核藥物引起肝損傷的分子機制

抗結核藥物引起的肝損傷通常是由于藥物進入肝臟組織后，在藥物代謝酶的作用下產生代謝產物，這些代謝產物可能直接使肝細胞損傷[7]。由于不同個體的藥物代謝酶活性差異很大，藥物代謝酶基因的多態性影響了酶的活性，而使藥物在個體中發生肝毒性也不同。因此，遺傳因素是肝損傷的危險因素，通過對遺傳-表型相關性研究可部分闡明抗結核藥物引起肝損傷的分子機制，從而使這種劑量依賴性的肝損傷可以進行風險預測。此外，少數患者藥物代謝生成的活性代謝產物成為免疫原，與內源性蛋白結合形成免疫復合物，誘導機體產生變態反應，導致肝損傷[8-9]。如喹諾酮類藥物中，環丙沙星(不在肝臟代謝)、左氧氟沙星(原型從腎臟排除)、加替沙星所致肝損傷通常是超敏反應所致，出現外周血嗜酸性細胞增多和發熱。這類肝損傷是非劑量依賴性的，不可預測的。其他喹諾酮類藥物很少引起肝損傷，可用于ATDIDI患者的抗結核治療，氧氟沙星用于肝病患者是安全、有效的。

(一)N-乙酰基轉移酶2(N-acetyltransferase 2，NAT2)

人NAT2基因主要存在于肝臟和腸上皮細胞，在INH代謝過程中，NAT2將INH乙酰化為乙酰INH，然后水解為乙酰肼，并進一步乙酰化為無毒的二乙酰肼排出體外。但也有一小部分INH沒有乙酰化，直接水解為肼，可能引起肝損傷。乙酰異煙肼在細胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1)的催化下也會水解為乙酰肼，再氧化形成N-羥基乙酰肼，進一步脫水產生乙酰磺胺。乙酰磺胺本身是有毒的代謝產物，并可以進一步代謝為乙酰絡合陽離子、乙酰基和乙烯酮，它們與肝臟大分子結合會導致肝損傷[10-12]。

根據藥代動力學INH乙酰化的速率，可將NAT2分為快乙酰化型、中乙酰化型和慢乙酰化型。人NAT2等位基因與快乙酰化和慢乙酰化有關，快乙酰化基因型使INH代謝速度快，轉化為二乙酰肼，增加解毒效率，有毒代謝產物不會蓄積；而慢乙酰化基因型不僅使INH乙酰化過程減慢，使乙酰肼形成無毒二乙酰肼的過程減慢，也使INH直接水解為肼的代謝途徑增加了10倍，尤其是與RFP聯用時更顯著，在CYP2E1催化下形成有毒的中間代謝產物增多。因此，慢乙酰化基因型比快乙酰化基因型產生肝毒性的發生率高，其風險系數(odds ratio，OR)高達4.6，血清轉氨酶升高顯著，而且也容易發生較嚴重的肝損傷[13-14]。顯然，NAT2慢乙酰化基因型是ATDIDI重要的易感因素，乙酰化活性在NAT2*4>NAT2*7>NAT2*6>NAT2*5基因型是依次降低[15]。

NAT2*4是人群中最常見的等位基因型，被認定為“野生型”。在許多種族人群(如中國大陸[16]、中國臺灣[17]、印度[18]、日本[14]、北非[19]等)中的研究證明NAT2基因型多態性與抗結核藥物所致肝毒性高度相關，NAT2純合子及雜合子突變型患者異煙肼乙酰化與異煙肼的比值顯著低于野生型[20]，目前已闡明部分NAT2基因型與表型(乙酰化型)之間的關系，但不同基因型的肝毒性風險不盡相同，這可能是因為研究的人種、人群不同，以及例數較少所致。在抗結核治療中，肝損傷患者一些NAT2基因型單核苷酸多態性(SNP)的發生頻率明顯高于無肝損傷患者，主要有下列兩類：一類是SNPs變化導致氨基酸改變，常見的有590 G>A突變(rs1799930，NAT2*6)、857G>A (rs1799931)、341T>C (rs1801280)、191G>A (rs1801279)、803A>G (rs1208)等，這些基因型發生ATDILI的風險高；筆者也發現中國人群中NAT2*6A基因型發生ATDILI的頻率最高，這可能是590 G→A變異使精氨酸變為谷氨酰胺，導致NAT2結構和功能改變、酶活性降低所致[16-17,19-20]。另一類是SNPs變化并不導致氨基酸改變，如常見的有282C>T(rs1041983) 和481C>T(rs1799929)，這些基因型發生ATDILI的風險也較高[17,19,21]，是否是因為堿基變化引起蛋白構象改變，導致編碼蛋白功能的改變尚不十分清楚。體外試驗已證實啟動子區域-9796A等位基因型可減少NAT2的轉錄活性，因此，-9796 T→A基因型在ATDILI上也可能發揮作用[22]。筆者研究新發現啟動子區域-9905 C→T (rs4646243)和-8853 G→A (rs4646246)及內含子-2098 G→A (rs1115784)與肝毒性都密切相關[23]。

有部分研究未發現NAT2乙酰化狀態和ATDIDI之間存在相關性[24]。不同研究結果的差異可能是因為不同的研究設計所致，尤其是NAT2基因分型的方法、所用的抗結核藥物及ATDIDI診斷標準的不同。

(二)CYP2E1

CYP2E1主要在肝臟表達，參與INH代謝，產生有毒的代謝產物。因此，CYP2E1含量或活性增高均可能增加INH所致肝損傷的風險。

RFP是藥物酶誘導劑，可誘導CYP2E1的活性，促使乙酰肼代謝為肝毒性代謝產物增多。此外，RFP可激活配體轉錄因子的核受體超家族成員之一——異種感孕烷X受體(xeno sensing pregnane X receptor，PXR)，激活的PXR可與Ⅰ相和Ⅱ相藥物代謝酶[如CYP和谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)]及轉座子(參與Ⅲ相藥物代謝酶)啟動子上的反應因子結合，調節其轉錄。RFP是幾個經肝細胞PXR的代謝酶路徑(尤其是CYP3A4)的專門誘導劑，CYP3A4的激活可促進INH產生有毒代謝產物，從而可能導致肝損傷。RFP也誘導INH水解酶，而增加肼的產生，尤其是在慢乙酰化型者，因此，RFP與INH聯合用藥可增加肝毒性，使肝損傷的發生率增加。

PZA導致肝損傷的機理尚不十分清楚，可能與抑制CYP450活性、改變輔酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)有關。

目前CYP2E1基因多態性與ATDILI的相關性尚有爭議，但一般認為CYP2E1野生型的肝損傷風險高，尤其是NAT2為慢乙酰化型患者的肝損傷風險顯著增高；而突變型CYP2E1酶活性降低，基因表達減少，使肝損傷風險降低。如CYP2E1*5B基因型是位于5′端轉錄調控區的SNP位點rs2031920 1053位C/T，可通過對CYP 2El 基因轉錄調控，調節其酶活性及表達量。該位點含有限制性內切酶RsaI 位點，通過PCR-RFLP分析呈現3種基因型：野生型C1/C1，其肝損傷發生頻率高達20.0%；突變型C1/C2和C2/C2，后者肝損傷發生頻率只有9.0%[25-26]。因此， CYP2E1 C1/C1野生型患者發生肝損傷的風險可能會增高。SNP rs2070676含有限制性內切酶Taq I 位點，通過PCR-RFLP分析呈現2種基因型：CYP2E1*1A基因型為1A/1A，無核苷酸改變，肝損傷風險高，陽性預測值和陰性預測值分別為39%和84%；而CYP2E1*1B為9896位堿基C>G突變，影響CYP2E1的表達，肝損傷風險低[24]。CYP2E1 7632 T/A、1019 C/T和1259 G/C野生型患者發生ATDILI的風險高，同時CYP2E1 rs2031920、rs3813867(位于5′端非編碼區1293G/C多態性，含有限制性內切酶PstI位點)和rs6413432(位于第六內含子7632T/A多態性，含有限制性內切酶DraI位點)均為野生型的患者發生ATDILI的風險高，它們起協同作用[27]。雖然筆者的研究(包括7個SNP位點rs2031920、rs3813865、rs2070673、 rs915908、rs8192775、rs7092584、rs2515641)及多個研究報道(包括SNP位點rs6413432)并未發現CYP2E1與ATDILI之間有顯著的相關性[28-29]，但NAT2慢乙酰化型加CYP2E1 c1/c1基因型肝損傷風險明顯高于NAT2快乙酰化基因型加c1/c2或c2/c2基因型，肝損傷風險優勢比從3.94增大到7.43[19,25]。因此，CYP2E1 野生基因型可能是一個肝毒性協同危險因素。

(三)谷胱甘肽-S-轉移酶(glutathione-S-transferase，GST)

GST是一種重要的Ⅱ相解毒酶，可催化外源性化學物質的中間代謝產物與還原型谷胱甘肽結合，形成易溶于水的化合物從膽汁或尿液排出體外。GSTM1和GSTT1是GST家族成員，均參與了抗結核藥物的解毒過程。目前研究證明，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型可導致酶活性喪失[30]，解毒能力降低，但是否與ATDILI的發生密切相關尚存在爭議。部分在中國和印度人群中的研究顯示，GSTM1缺失基因型發生肝損傷的風險增高(OR為2.23)，而GSTT1基因變異與肝毒性的相關性不同的研究出現不同的結果[26,29-31]。但Leiro等[32]對西班牙35例抗結核藥物性肝損傷及60例無肝損傷患者的研究卻顯示相反的結果，GSTT1純合子缺失基因型肝毒性風險高(OR為2.60)，而GSTM1與肝毒性無顯著相關性(OR為0.73)，而且同時具有GSTM1缺失基因型及GSTT1缺失基因型的患者ATDILI的風險系數也低于單純具有GSTT1缺失基因型者。而筆者[33]和Kim等[34]的研究卻顯示GSTT1和GSTM1缺失基因型與肝毒性均無顯著相關性。由此可見，GST基因型分布存在種族和地域差異。

(四)錳超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase，MnSOD)

MnSOD是由細胞核編碼的蛋白，位于線粒體基質，在電子傳遞中不斷產生的超氧化物陰離子基團的解毒方面發揮了關鍵的作用。MnSOD會處理抗結核藥物代謝過程中產生的活性氧，成為過氧化氫，再進一步由過氧化物酶或過氧化氫酶代謝成為水排出體外，從而避免活性氧累積引起的肝損傷。目前研究發現，MnSOD基因第1外顯子SNP 位點rs4880 47位T>C改變，纈氨酸變為丙氨酸，其蛋白空間結構由β-折疊變為α-螺旋，使MnSOD進入肝線粒體基質增多，從而產生更多的毒性過氧化氫，在解毒過程中破壞肝細胞[35]。MnSOD 47位T/C或C/C變異基因型肝毒性風險(OR為2.47)顯著高于T/T野生基因型[31]。筆者的研究也發現MnSOD 47位CC基因型的患者發生ATDILI的風險系數高達5.77[36]，但位于3′末端或內含子的其他4個SNP位點rs2842980 A>T、rs8031 T>A、rs5746136 G>A和rs5746135 G>A未發現與ATDILI有顯著相關性。

(五)醌氧化還原酶[NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]

NQO1是一種調節細胞內物質處于氧化還原平衡狀態的黃素酶，能夠減少氧自由基，保護肝細胞避免有害的氧化損傷。盡管NQO1 SNP位點rs1800566 559位(許多文獻報道為cDNA中的609位)C>T改變，187位密碼子有義突變使脯氨酸(pro)變成絲氨酸(ser)，NQO1酶活性喪失，可能會導致肝損傷[37]。筆者最近的研究(尚未發表)顯示rs1800566 559位的TT基因型發生ATDILI的風險略高于CC基因型，但無統計學差異(P>0.05)。目前，有關的研究報道均未發現NQO1基因多態性與ATDILI有密切的相關性[31]。

(六)羧酸酯酶基因1(carboxylesterase 1，CES1)

羧酸酯酶屬于α/β水解酶折疊蛋白，組成一個多基因超家族。它主要位于肝臟、其他組織及細胞質、線粒體和內質網，主要催化酯、硫酸酯和酰胺的水解，能有效催化含羧酸酯基、硫酯鍵和酰胺鍵的有機化合物的水解。在昆蟲中的研究表明，羧酸酯酶參與了對氣味信號分子的降解作用，在殺蟲劑的解毒代謝方面起著非常重要的作用。酰胺酶在INH代謝過程中起催化作用，動物模型試驗也證明酰胺酶活性水平對肝毒性有影響。因此，在肝臟中表達的可水解酰胺鍵的羧酸酯酶編碼基因也可能與ATDILI的發生相關。筆者[5]通過較大樣本量研究發現rs1968753的GG純合突變基因型在肝損傷組和無肝損傷組之間差異有顯著統計學意義，而AG基因型發生肝毒性的風險不顯著；此外，還發現rs8192950的AC基因型與抗結核藥物所致肝毒性之間有明顯相關性，但CC基因型可能與肝毒性無相關性。rs1814268 C>T突變與肝損傷之間無顯著關聯。SNP rs8192950的AC基因型和rs1968753的GG基因型可能成為抗結核藥物肝毒性風險預測的候選突變，但還需擴大樣本量進一步的研究、驗證。

(七)尿苷葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)

UGT是Ⅱ相代謝中最重要的酶，參與葡萄糖醛酸代謝，對外源性化合物具有解毒作用。目前研究發現UGT1A1*27、UGT1A1*28雜合子及UGT1A6 -19T>G、-308C>A、-541A>G與ATDILI的發生密切相關[38-39]；UGT1A7 -131 G>A和-208T>C改變會導致UGT活性降低，可能會增加肝損傷的風險[40]。

(八)α腫瘤壞死因子 (TNF-α)

TNF-α 主要由單核巨噬細胞分泌，是機體免疫中重要的細胞因子，在藥物或藥物代謝誘導的免疫反應中發揮重要作用。目前有研究發現，韓國人TNF-α基因-308G>A突變與ATDILI顯著相關，AG或AA 變異等位基因型發生ATDILI的頻率顯著高于GG基因型[41]。

(九)誘導型NOS合酶(iNOS)、BACH1和MAFK

CYP2E1等藥物代謝酶在肝細胞內催化抗結核藥物肝毒性代謝產物產生過多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，尤其是一氧化氮合酶(NO synthase，NOS)催化產生RNS一氧化氮(NO)，可被抗氧化酶GSTs、NQO1和血紅素加氧酶(heme oxygenase 1，HO1)快速清除。幾個轉錄因子可調節抗氧化酶啟動子區域的抗氧化反應因子(antioxidant-responsive element，ARE)，如NFE2L2編碼的核因子紅細胞2-相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、BACH1編碼的BTB和CNC同源因子1(BTB and CNC homology 1，Bach1)和小Maf為基礎的亮氨酸拉鏈蛋白(the small Maf basic leucine zipper proteins，MafF、MafG and MafK)，Nrf2和小Maf蛋白的異二聚體與ARE結合可上調抗氧化酶的表達，而Bach1和小Maf蛋白的異二聚體下調抗氧化酶的表達。肝臟在ROS和RNS存在的情況下，由NOS2A基因編碼的誘導型NOS合酶(inducible NOS，iNOS)通過核因子Kappa B表達上調，可能導致肝損傷。NOS2A rs11080344 CC基因型、BACH1 rs2070401 CC基因型、MAFK rs4720833 GA或A/A基因型發生ATDILI的風險增高，是獨立的危險因素。尤其是BACH1 rs2070401 CC基因型發生ATDILI的風險很高(OR=16.200)，但靈敏度較低(16.7%)。三個基因型聯合分析的靈敏度可高達88.9%，可作為肝毒性風險預測的生物標志[42]。

(十)人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)

藥物-代謝物加合物在主要組織相容性復合物(MHC)分子的作用下，通過抗原遞呈細胞被免疫系統識別而與免疫系統相互作用，這引起的肝損傷與藥物代謝產物和蛋白結合損傷細胞功能引起的肝損傷并不同。來自印度的研究證實HLA-DQA1*0102等位基因缺失或HLA-DQB1*0201等位基因存在都是ATDILI獨立的危險因素[43]。

(十一)ATDILI易感基因多態性之間的相互作用

NAT2基因多態性與GSTM1、MnSOD、NQO1基因多態性對ATDILI具有協同作用，與單純具有NAT2慢乙酰化基因型(OR=4.74，P<0.001)、GSTM1缺失基因型(OR=1.64，P>0.05)、MnSOD 47位CC基因型(OR=5.77，P<0.05)、NQO1 609位TT基因型(OR=1.52，P>0.05)患者相比，NAT2慢乙酰化基因型同時合并有下列基因型患者發生ATDILI的風險顯著增高：如合并GSTM1缺失基因型ATDILIOR值高達10.21(P<0.001)；合并MNnSOD 47位CC基因型ATDILI發生率為100%(P=0.041)；合并NQO1 609位TT基因型ATDILIOR高達6.71(P<0.01)。

三、問題和展望

ATDILI是一種嚴重的不良反應，對其發生機制了解不充分，阻礙了其預防和早期識別。目前遺傳因素與ATDILI之間的關系已成為研究的熱點，許多抗結核藥物代謝酶基因多態性與ATDILI之間的關系被闡明，發現了一些有價值的ATDILI生物標志物，但目前的研究仍存在一些問題：(1)不同國家和地區、不同人種、不同人群的研究結果存在一定的差異，各種代謝酶基因多態性的分布頻率及與ATDILI的關系不完全一致；(2)各研究報道采用病例-對照研究時，研究設計不同，患者納入標準不一致，抗結核治療方案和所用藥物不一樣，基因多態性分析方法不同，而難以獲得統一的結論；(3)大多數研究的樣本量較小；(4)ATDILI相關基因型之間的相互作用還需深入研究；(5)吡嗪酰胺引起ATDILI的分子機制尚不清楚；(6)其他環境因素如吸煙、飲酒、體質因素等的影響。因此，有必要進一步研究PZA誘導肝損傷的分子機制，深入研究藥物代謝酶在ATDILI發生中的作用，在不同民族、不同區域、不同人群中采用統一ATDILI的診斷標準進行多中心、大樣本量的病例-對照研究和臨床驗證，篩選出ATDILI的分子標志物，建立ATDILI相關基因型的快速檢測方法，開發ATDILI發生的預警系統，以期在結核病患者化療前進行ATDILI風險預測，對高風險患者肝功能密切監測，為個體化護肝預防治療及制定化療方案提供科學依據。也急需發現一些神奇的遺傳標志物、蛋白質標志物和代謝物標志物用于檢測ATDILI高易感性的患者，以便在治療過程中早期診斷和監測ATDILI，為ATDILI早期預防、降低發生率奠定基礎。

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