結核病預防性治療研究進展

劉二勇 成詩明 賴鈺基 王冬梅 李濤 王黎明 王倪 徐曉玉 周林

結核病是威脅人類健康的重要公共衛生問題。盡管聯合使用抗結核治療可以有效降低活動性結核病患者的傳染性，降低結核病相關的發病和死亡。然而由于很多現實原因使得很多活動性結核病不能夠被及時診斷和治療，以及HIV的流行，大大地增加了結核病預防控制工作的難度[1]。因此世界衛生組織自1993年起不斷推出各項防治策略在全球范圍內強調遏制結核病。但是不是所有的結核感染都能夠發展成活動性結核病，當健康人接觸到結核分枝桿菌后，1%～2%接觸者在接觸后不久即發生臨床結核病，有近2/3接觸者未被感染，1/3接觸者成為潛伏感染者。約有10%潛伏感染者可在其一生中任何時候發病[2-3]。因此有效地診斷和治療潛伏結核感染是有效預防和控制結核病流行的重要措施，這一措施也被稱為結核病的預防性治療。結核病預防性治療是指對已經感染了結核分枝桿菌但是沒有明顯證據顯示患有活動性結核病的患者的一種預防性化學治療，以防止其發展成活動性結核病[4]。筆者對目前已發表的關于結核病預防性治療的文獻進行回顧，總結了包括異煙肼單藥使用在內的多種預防性治療的方案，以幫助結核病防治醫務工作者選擇合適的治療方案。

一、 異煙肼預防性治療的方案和療程

自1952年異煙肼(INH)發明伊始，其主要目標是用于治療結核病，并取得了很好的療效[5]，至今仍被推薦為治療結核病的首選藥物之一。與此同時人們也在不斷探索異煙肼在減少活動性結核病發病中的作用[5-7]。1957年Ferebee等[7]首次報道了單藥使用異煙肼可以減少兒童原發性肺結核的發生，主要考慮的是單藥異煙肼預防性治療可以減少已經感染結核分枝桿菌但尚未發展成活動性結核病的患者體內休眠菌的數量，使其復燃的風險大大減少。在20世紀開展了多項臨床對照試驗評估在不同結核病高危人群中使用單藥異煙肼對減少結核病發病的作用。這些研究使用的異煙肼劑量為300 mg/d[8]或4～7 mg·kg-1·d-1[4, 9]，共12個月。經過后續10年甚至更長時間的隨訪觀察發現服用異煙肼組人群與未服用組相比減少結核病發病達59%～88%[4, 8-12]。對皮膚結核菌素試驗(TST) 陽性的患者效果尤為顯著，可以減少結核病發病率高達90%以上[4, 8, 10]。因此使用12個月的異煙肼一度成為結核病預防性治療的標準化推薦方案[10]。但是以上研究中的Comstock等[8]的研究分析顯示服藥依從性在40%～59%與服藥達到80%～100%對預防結核病發病效果相似，同時兩項加拿大的研究也顯示服用至少6個月的單藥異煙肼也可以有效地減少結核病的發生[13-14]，而且從結核病預防控制項目執行角度來看，6個月異煙肼預防性治療更滿足成本-效益[10, 15-16]。基于以上證據，美國以及其他一些國家的結核病預防控制項目都推薦使用6個月異煙肼作為結核病預防性治療方案[17-18]。值得注意的是，后續的對以上研究深入分析后顯示12個月療程比6個月療程的效果更佳。有數據顯示完成6個月治療可以減少69%的結核病發病，在保證良好依從性的前提下，12個月療程的預防效果可以高達93%[10, 16, 19]。但是也不是說療程越長越好，因為也有研究顯示療程延長至24個月預防性治療的有效性并沒有明顯增加[20]。

為了能夠確定合適的異煙肼預防性治療的療程，Comstock等[21]再次分析了美國公共衛生署密切接觸者研究和阿拉斯加土著研究的數據發現，使用9個月異煙肼可以達到90%的預防性效果，療程延長至12個月預防效果并沒有明顯的增加。因此現在普遍認為9個月的異煙肼預防性治療為理想治療療程[10, 17, 19]。盡管也有報道稱9個月的異煙肼預防性治療依從性也不理想，但是只要治療前做好充足的咨詢，治療期間有密切的隨訪跟蹤以及良好的患者支持，還是有一些結核病的預防控制項目報道了良好的9個月異煙肼預防性治療完成率[19]。

二、 HIV陽性患者的異煙肼預防性治療

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人體后，破壞CD4淋巴細胞，導致機體免疫和功能降低，從而增加了人體感染結核分枝桿菌概率，并加快了體內原有潛伏性結核感染發展成為活動性結核病的進程[22]。在許多結核病和艾滋病(AIDS)高負擔國家進行的研究表明，異煙肼的預防性治療同樣可以降低HIV感染者和AIDS患者由潛伏感染結核分枝桿菌發展為活動性肺結核的危險。2004年一項包括11個對照試驗，涉及海地、烏干達、肯尼亞、贊比亞、西班牙、美國，以及美國、巴西、海地和墨西哥多國研究的8130例HIV感染者的薈萃分析顯示，與安慰劑組對比HIV-AIDS患者使用異煙肼預防性治療可使活動性結核病的發病率減少42%，尤其是對于結核菌素皮膚試驗(TST)陽性的患者效果最明顯，使結核病的發病率減少60%[23]。

由此可見，HIV-AIDS患者中的結核分枝桿菌潛伏感染者是結核病預防性治療的最佳對象。然而，由于HIV-AIDS患者免疫功能水平較低，常規的結核病診斷技術，如痰涂片，X線胸片以及結核菌素試驗在HIV-AIDS感染的情況下敏感性都有所下降，不能作為可靠的診斷活動性結核病的依據。2010年發表在新英格蘭醫學雜志上的在柬埔寨、泰國和越南進行的一項前瞻性的關于在HIV-AIDS患者中診斷活動性結核病流程的研究顯示HIV陽性患者(限于成人，無論CD4+淋巴細胞為多少，是否應用抗逆轉錄病毒治療或者是否懷孕)在過去4周內如果沒有發熱，沒有咳嗽，沒有體質量下降，沒有長期的(大于3周)的盜汗，便可以排除活動性結核病，予以異煙肼預防性治療[24]。此研究的HIV-AIDS人群中結核分枝桿菌的感染率達到15%，而排除活動性結核病標準的陰性預測值高達97%。該方法與僅依靠慢性咳嗽來排除活動性結核病的方法相比，可以減少83%的假陰性，與依靠痰涂片檢查和X線胸片典型表現排除活動性結核病的方法相比，可以減少1/2以上的假陰性，大大降低了需要進行X線胸片檢查和痰涂片檢查的人數。綜合以上研究，WHO和聯合國艾滋病防治規劃署(UNAIDSA)也推薦將異煙肼的預防性治療納入到HIV病毒感染者和AIDS患者系列關懷中的一部分[25]。2010年世界衛生組織強調推薦對所有HIV感染者和AIDS患者中的結核分枝桿菌感染者在除外活動性結核病可能性的情況下都給予異煙肼預防性治療[26]。

然而值得注意的是，目前單藥使用異煙肼300 mg/d仍然是主要推薦的治療方案[26-27]。盡管目前已經有很充足的證據顯示異煙肼預防性治療對于預防HIV-AIDS患者結核病的發生發展有良好的效果，但是預防性治療的療程目前還存在爭議。現有的證據顯示6個月和9個月的療程均有效[10]，但與其他藥物方案(利福平單藥或利福平和異煙肼聯合方案)相比，6個月異煙肼單藥仍然是最有效的預防HIV-AIDS患者結核病發病的治療方案[27]。因此WHO力推6個月的療程，主要是綜合考慮了結核病防治項目的可實施性，藥物毒性作用以及患者的依從性等因素[26]。WHO指南也提到，對于結核病高流行地區，可以根據各國家的具體情況考慮對HIV-AIDS患者實施36個月的異煙肼預防性治療以替代終身療法[26]。

三、 異煙肼預防性治療與耐藥風險

盡管異煙肼預防性治療在20世紀90年代已經在發達國家普遍應用[18, 2]，并且WHO和UNAIDSA也早在1998年便推薦異煙肼預防性治療應該在HIV-AIDS患者中普遍應用[25]，但是異煙肼預防性治療的廣泛使用還是遇到一些障礙，尤其是在發展中國家。其中主要原因之一是出于對單藥異煙肼可能會造成異煙肼耐藥的擔心。1970年Ferebee等[4]的一篇綜述闡述了自從1952年異煙肼問世以來，沒有證據顯示單藥使用異煙肼可以導致異煙肼耐藥的產生。2006年也有學者就異煙肼預防性治療對耐藥的產生問題進行系統回顧。在對自1951年至2006年19項針對單藥異煙肼預防原發結核病的研究回顧后結果顯示，雖然異煙肼預防性治療對于異煙肼耐藥的產生沒有統計學意義，但是不能完全除外異煙肼使用對于耐藥產生的危險[28]。該結論對HIV陽性和陰性人群沒有顯示差別[28]。由此提示，在開始異煙肼預防性治療之前，排除活動性結核病非常重要，因為一旦患者本身患有活動性結核病，僅是沒有很好地被檢測出來而盲目地進行了單藥異煙肼預防性治療，隨后產生異煙肼耐藥將不可避免。然而，過分擔心耐藥的產生而拒絕使用異煙肼預防性治療也是不恰當的，尤其對于HIV陽性患者來說，異煙肼預防性治療無疑是一個療效良好，安全又廉價的干預方式來降低結核病相關的發病和死亡。因此在實際結核病預防控制項目執行過程中，如何正確使用異煙肼預防性治療，如何有效地排除活動性結核，都需要根據當地具體的公共衛生資源配置和醫療水平進行具體分析。

四、 異煙肼的不良反應

隨著異煙肼預防性治療逐漸地被廣泛應用，有些在臨床研究中沒有被完全觀察到的嚴重不良反應，尤其是嚴重的肝毒性，逐漸引起人們的注意[19]。有研究顯示，高達1%使用異煙肼的患者可出現嚴重的肝臟毒性，這些不良反應甚至可以威脅生命[19, 29]。但如果在使用過程中密切隨訪相關實驗室檢查，及時發現不良反應并予以處理，異煙肼引起的嚴重不良反應是完全可以減少和避免的[10, 19]。有2項美國的報道稱在治療過程中經過密切隨訪和檢測，異煙肼相關肝毒性的發生率僅為0.1%～0.3%，沒有發生1例死亡事件[30-31]。

除了肝毒性，異煙肼還可以引起周圍神經炎、貧血、中性粒細胞減少等不良反應。但是這些不良反應的發生率與肝毒性相比較低。患者往往同時還伴有其他健康問題，例如酗酒、營養不良、懷孕等[10]。這些不良反應也可以通過適當的體格檢查和實驗室檢測發現，并應予以及時治療。例如，周圍神經炎如果能夠早期發現或者提前予以維生素B6預防，可以緩解和預防該不良反應的發生和發展[10]。

五、 其他預防性治療的方案

除了單藥異煙肼可以作為預防結核病發病的干預方式外，人們也在不斷地在尋找與異煙肼療效相似，療程更短，耐藥產生危險性更低的結核病預防性治療藥物方案。

1. 2個月利福平和吡嗪酰胺聯合方案：2個月利福平和吡嗪酰胺聯合方案的應用最先起源于動物試驗的結果。人們發現在老鼠模型上使用短程利福平和吡嗪酰胺聯合方案可以起到與使用6個月異煙肼單藥類似的清除結核分枝桿菌的效果[32]。并且在隨后的一些人類研究中，主要是在HIV陽性患者中發現短程利福平和吡嗪酰胺減少結核病發病率方面與6個月INH的效果類似[33-35]。而且患者的依從性也相對較好[34-35]。但是隨著該方案被廣泛推崇，尤其是在2000年美國胸科協會推薦擴展到HIV陰性人群中以后，有很多研究都報道了使用該方案可引起嚴重的，導致需要肝移植，甚至致死性的肝臟毒性的發生[10]，而且此類嚴重肝毒性可以發生在治療結束后，即便是經過嚴格的隨訪檢查也不能避免[36]。因此2003年美國胸科協會修改了指南[37]，不再推薦使用2個月利福平和吡嗪酰胺方案來預防結核病，尤其是對HIV陰性的成人結核分枝桿菌感染者。HIV陽性患者和兒童推薦謹慎使用。

2.3～4個月異煙肼和利福平聯合方案：3～4個月的異煙肼和利福平聯合用藥方案也是最初來源于動物模型[32]。人類的一些臨床試驗和觀察性研究結果顯示3～4個月異煙肼和利福平方案對于結核病的預防效果并不優越于6個月異煙肼單藥方案[10]，但是會出現相對較多的不良反應[38]，但是嚴重不良反應的發生率兩種方案類似[10]。鑒于聯合使用3～4個月異煙肼和利福平方案與單藥使用異煙肼相比并沒有增加很多的益處，因此目前還沒有指南大力推薦此方案。目前也有正在進行中的大規模的研究比較3個月異煙肼和利福平方案與9個月異煙肼單藥的預防效果，期待這個研究的結果能夠填補這方面的空白[10]。

六、 4個月單藥利福平方案

同樣的，動物實驗數據顯示4個月單藥利福平與2個月利福平+吡嗪酰胺以及2個月的異煙肼+利福平預防結核病的效果相似[32]。有一些人類的隨機和非隨機臨床研究顯示，3～4個月單藥利福平與9個月單藥異煙肼相比，預防結核病發病效果相似，并且嚴重不良反應，尤其是肝毒性發生率低，患者依從性相對較好[10]。但是目前這種方案還沒有被很多權威指南推薦，主要的原因可能是盡管目前的研究顯示該方案療效很好，安全性高，但是目前的研究數量還很少，數據還不夠全面。而且利福平單藥使用也將存在與異煙肼單藥使用相同的問題，即如何準確地排除活動性結核病，避免盲目單藥使用，引起耐藥。目前這個方案的使用還在不斷探索中，一項大規模的國際臨床研究正在進行中，希望該研究的結果可以為業界提供更多的證據。

七、 異煙肼和利福噴丁聯合方案

利福噴丁是一種長效抗結核藥物。目前有3項隨機對照臨床試驗的結果顯示即便沒有督導服藥，每周1次使用異煙肼和利福噴丁聯合方案共3個月，可以取得與9個月單藥異煙肼方案同樣的預防結核病的效果[27, 39-40]。基于這三項研究，2011年美國疾病預防控制中心推薦每周1次使用異煙肼和利福噴丁聯合方案可以作為9個月異煙肼單藥預防性治療的替代方案[41]。該方案使用人群為大于12歲的隱匿性結核分枝桿菌感染者以及結核病高危人群(例如密切接觸者)。指南同時還要求即便是臨床試驗中的數據顯示該方案耐受性良好，但是仍然需要密切監測藥物相關不良反應[41]。

八、 耐藥結核分枝桿菌株隱匿性感染的預防性治療

無論是治療隱匿性耐藥結核分枝桿菌感染者，還是耐藥結核病密切接觸者都十分困難。目前現有的臨床研究也不是很多。如果是已知的異煙肼單藥耐藥結核病的密切接觸者，異煙肼單藥使用將不再有效。此時其他不含有異煙肼的預防性治療方案可以選擇，例如美國和加拿推薦的4個月的利福平方案[17-18]。目前對于已知的活動性耐多藥(MDR) 結核病患者的密切接觸者預防性治療的證據更加稀少。通常此時的治療方案都是個體化的治療方案。美國疾病預防控制中心1992年時曾推薦對于耐多藥結核病密切接觸者或耐多藥結核病高危人群應使用至少兩種有效的抗結核藥物用于預防耐多藥結核病的發生。可以選擇的藥物包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺以及氟奎諾酮類的藥物[10]。6個月的左氧氟沙星或莫西沙星也可以選擇[19]，基于的證據是莫西沙星可以替代異煙肼治療結核病[42]。

九、 總結

目前6個月和9個月異煙肼單藥預防性治療仍是標準化的預防結核病發生的有效方案，對于HIV陽性患者來說，更加推薦使用9個月異煙肼單藥方案。在異煙肼不能耐受的情況下，4個月利福平或者3～4個月異煙肼和利福平聯合用藥可以作為替代方案。兩種替代方案相比，4個月利福平方案耐受性和依從性都優于異煙肼和利福平聯合用藥。但是有效性可能略遜一籌，需要更多的研究來進一步證實。在實際工作中，無論使用哪一種預防性治療方案，準確地排除活動性結核病都是首要任務，尤其對于HIV陽性患者，常規的結核病診斷措施都不能很有效地診斷結核病，因此就需要結合患者的癥狀、體征以及有效的影像學檢測來綜合考慮進行診斷。耐藥結核病的預防性治療相對來說比較復雜，如果已知傳染源的耐藥情況，可以根據其耐藥的情況個體化選擇預防性治療方案。目前除了異煙肼單藥治療方案外，對于其他可能選擇的結核病預防性治療方案還存在很多知識需要繼續探索，需要更多的流行病學研究和臨床試驗來填補這些空白。

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