《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識》解讀

白春梅

●指南解讀

《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識》解讀

白春梅

胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NEN）命名至今已有100多年歷史，由于發病率相對較低，且發病部位廣，細胞形態不同，臨床表現不特異且具有多樣性，加之臨床醫生對其認識不足，GEP-NEN常成為臨床上的“疑難雜癥”。近年來，GEP-NEN的發病率有迅速上升趨勢，隨著對 GEP-NEN研究的深入和分子靶向藥物應用，GEP-NEN引起了醫生的關注和重視。由于我國對GEP-NEN的認識和治療尚處于起始階段，對于我國患者的發病特點及適用的診治方法仍缺乏相關循證醫學證據。為幫助中國醫生認識GEP-NEN，提高診斷率，規范GEP-NEN診治，中國臨床腫瘤學會（CSCO）組織內分泌腫瘤專家，結合國際上現有的四大NEN共識，即世界衛生組織（WHO）2010年版消化系統腫瘤病理分類、歐洲神經內分泌腫瘤協會共識（ENETS）、北美神經內分泌腫瘤協會共識和美國國立癌癥網絡（NCCN）指南，以及中國版GEP-NEN病理學診斷共識，在參考國際指南的基礎上，多學科專家反復討論形成了《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識》。本文對該共識做一解讀和評述。

1 流行病學

胃腸道神經內分泌腫瘤（GI-NEN）是指原發于胃、十二指腸、小腸、闌尾、結腸以及直腸的NEN，其中以回腸、直腸和闌尾最為常見。美國監測、流行病學與最終結果數據庫（SEER）數據顯示，NEN的發病率為5.25／10萬，其中GEP-NEN占65%～75%。在西方國家，GEP-NEN僅占胃腸道惡性腫瘤的2%，但其患病率僅次于結直腸癌，成為排名第二的胃腸道腫瘤。GEP-NEN分功能性和無功能性，日本報道胰腺NEN（pNEN）發病率為2.23/10萬，其中無功能pNEN占全部NEN的47%。

由于我國尚未建立覆蓋全國的腫瘤登記系統，對國內現階段GEP-NEN的流行趨勢尚不明了。有兩項研究對我國GEP-NEN發生率及其在消化道各部位的發生率進行了調研，其結果表明，我國pNEN的發生率在GEP-NEN中居首位，其次為直腸NEN。但因受不同年代診斷水平以及單中心研究影響，數據統計可能存在偏差。我國GEP-NEN的發生率及其在胃腸道各部位的發生率尚待研究進一步確認。

2 診斷

NEN分為功能性和無功能性兩種。功能性NEN可產生內分泌激素或肽類釋放入血，產生一系列臨床表現，如胰島素瘤患者的低血糖表現；胰高血糖素瘤患者的皮疹、高血糖、血栓；胃泌素瘤患者的頑固性消化性潰瘍、腹瀉；生長素瘤患者發生糖尿病、膽結石、脂肪瀉三聯征等；類癌綜合征患者的陣發性皮膚潮紅，可反復發作，久治不愈。類癌綜合征患者還易發生類癌心臟病，發生率25%～50%，主要臨床表現為右心內膜增厚，纖維化樣改變，這可導致三尖瓣以及肺動脈瓣回縮、固定以及有心功能降低；血管活性腸肽（VIP）瘤分泌VIP引起腹瀉、低鉀血癥、脫水。

無功能性NEN患者血液和尿液中可能存在激素水平升高，但不表現出特定的癥狀或綜合征。當腫瘤體積增大到一定程度后出現腫瘤壓迫等相關癥狀，如梗阻、黃疸、腹痛、便血等。因此，對伴有上述癥狀的患者，醫師應警惕有無NEN。

臨床上有助于診斷NEN的輔助檢測方法包括以下幾種。

血液學生化指標 ①嗜鉻蛋白A（CgA）是NEN最常見、最有效的腫瘤標志物，可以用于指導治療、評估療效、動態監測腫瘤。②特異性烯醇化酶（NSE）。NEN患者NSE升高更多見。③除上述兩種指標外，不同功能性NEN還需選擇檢測不同生化指標，如胰島素瘤，可檢測血糖（≤2.22mmol/L）、胰島素（≥6μU/m1）、C肽（≥200pmol/L）和胰島素原（≥5pmol/L）水平；而98%胃泌素瘤患者均有胃泌素水平升高，檢測前需停服質子泵抑制劑（PPI），改用H2受體拮抗劑（H2RA），1周后抽血化驗；甲狀旁腺腫瘤患者還可檢測甲狀旁腺素（PTH）、鈣磷水平；庫欣綜合征患者需檢測24小時皮質醇水平或進行地塞米松抑制試驗。

影像學檢查 包括CT、磁共振成像（MRl）、超聲、生長抑素受體顯像技術（SRS）、超聲內鏡、術中超聲及選擇性血管造影、Ga68PET-CT，其中SRS、Ga68PET-CT為特異性檢測手段。SRS識別pNET（Gl/G2）的靈敏度和特異度分別為90%和80%，但SRS對于直徑＜1 cm腫瘤的漏診率超過50%。

病理診斷 功能性NEN在根據患者臨床表現和特異生化指標診斷后，明確腫瘤部位、病理類型、腫瘤分級及分期對制定治療方案和判斷預后至關重要。無功能性NEN的診斷通常需依據病理診斷。

病理診斷需給出NEN分級，其必須包含以下項目：CgA、突觸素（Syn）、Ki67評分指數、核分裂象及特異激素表達。按照2010年WHO GEP-NEN分級標準，NEN包括神經內分泌瘤（NET G1/G2）和神經內分泌癌（NEC C3級），二者治療和預后均不相同。

另外，神經內分泌腫瘤可為多中心腫瘤，也可為多發性腫瘤。多發性神經內分泌腫瘤以年輕患者多見，且多有遺傳家族史，表現為多個內分泌腺體同時或相繼發生腫瘤或呈現功能亢進。如多發性內分泌腺瘤病1型（MEN1）可有甲狀旁腺功能亢進、垂體腺病、胰腺繼發性腫瘤/神經內分泌腫瘤（胃泌素瘤、胰島素瘤等）。MEN2A則合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤/髓質增生、甲旁亢。VHL綜合征可發生視網膜血管母細胞瘤、胰腺腫瘤或囊腫、腎細胞癌或囊腫以及腎上腺嗜鉻細胞瘤。因此對年輕NEN，要考慮有無多發NEN，診斷時需檢查多個腺體。

3 治療

3.1 手術治療 GEP-NET G1/G2患者預后好，即使腫瘤發生轉移，這類患者與胃腸道相應部位癌癥患者的預后也截然不同，因此其手術切除時機和范圍與后者有所不同。此外，功能性和無功能性NEN的手術原則也略有不同。由于GEP-NET生存優于腺癌，應盡可能R0切除，R1切除也可考慮。手術切除的目的是減瘤、改善癥狀、提高生活質量。對于腫瘤負荷較小，且無癥狀（無功能性NEN）的患者，手術切除損傷大時，需結合患者意愿及病變范圍選擇觀察或藥物治療，必要時再手術切除。對晚期NET，原發灶及轉移灶可切除或切除＞90%病灶時，可首選手術切除；但對Ki-67≥10%的轉移性G2NET患者，應術前先予藥物治療、待腫瘤穩定后再手術，還是首選手術治療，尚需要臨床研究確定。

C3GEP-NEC患者預后差，手術原則與癌癥相似。NEC一旦確診，且ki67≥50%以上，在R0切除后主張輔助化療。而ki67為20%-50%的患者，R0切除術后是否輔助化療目前無循證醫學證據。不能R0切除者建議首選化療而非手術治療。早期手術切除、術前避免類癌危象可給于生長抑素類似物（SSA）奧曲肽或蘭瑞肽。

（1）不同部位胃、十二指腸NEN：≤1 cm的腫瘤，可行內鏡下切除；＞1cm，行超聲內鏡（EUS）后，再行內鏡下切除。若腫瘤浸潤超過黏膜下層、內鏡下黏膜切除術后切緣（+），存在遠處轉移、淋巴結轉移或者低分化（C3）患者，應行根治性手術聯合淋巴結清掃。十二指腸壺腹周圍NEN，無論大小，均應行十二指腸切除并清掃周圍淋巴結。

（2）空回腸NET：根治性切除+淋巴結清掃為首選治療方式。對于有遠處轉移患者，無論轉移灶是否可切除，原發灶切除可為患者帶來生存獲益，尤其是有肝轉移和有腸梗阻風險的患者。

（3）闌尾NET：對＜1的腫瘤可行單純闌尾切除術；對于大小為1～2cm、位于闌尾根部、侵犯系膜＞3mm的腫瘤可考慮右半結腸切除術；＞2 cm的腫瘤建議行右半結腸切除術。

（4）結直腸NEN：根治性手術與結腸腺癌的手術切除范圍及淋巴結清掃類似。但轉移性結腸NEN因為易引起腸梗阻，通常需要切除原發灶，再針對轉移灶進行治療。

（5）pNET：偶然發現的≤2cm的無功能pNET，可密切隨訪觀察，而有功能pNET如胰島素瘤則需手術切除，但無需淋巴結清掃；＞2 cm或有惡性傾向的pNEN，無論是否為功能性腫瘤，均應行根治性切除，手術范圍包括切除腫瘤且切緣陰性（包括相鄰器官），并清掃區域淋巴結。

胰頭部的pNEN應行胰十二指腸切除術（Whipple術）；位于胰腺體尾部的腫瘤應行遠端胰腺切除術，同時行脾切除或保留脾的手術。

對于局部復發、孤立的遠處轉移或不可切除的pNET經治療后轉為可切除病灶，如果患者體力狀況允許，應考慮手術切除。此外，對于有癥狀的功能性pNET患者，減瘤手術（切除＞90%的病灶）可有效緩解腫瘤導致的局部壓迫、或激素分秘過多導致的癥狀。對于腫瘤為進展期或不可切除的患者，在手術治療之前，需要多學科團隊進行術前評估。

3.2 藥物治療 抗內分泌治療：生長抑素類似物（SSA）是任何部位功能性NEN的標準治療。SSA（奧曲肽、蘭瑞肽）治療類癌綜合征有效率為70%～90%，奧曲肽和蘭瑞肽對癥狀控制是等效的。有癥狀的患者從短效SSA起始，之后快速轉換為長效制劑，再進行劑量滴定以達到最佳的癥狀控制效果。胃泌素瘤可選擇PPI治療潰瘍和腹瀉。胰島素瘤對SRS（+）的患者可考慮SSA治療。但由于SSA加口重低血糖，且胰島素瘤SRS陽性率低，因此 SSA不是治療胰島素瘤的首選。干擾素 α（IFN-α）可用于SSA不能耐受患者的癥狀控制。由于IFN的毒性，其通常用于二線治療。但在類癌綜合征SSA單藥無效時可考慮SSA+IFN。分子靶向藥物依維莫司聯合SSA可提高SSA控制癥狀的療效。

抗增殖治療：對于晚期pNET，抗腫瘤增殖藥物包括生物制劑（SSA、IFN-α）、分子靶向藥物（舒尼替尼、依維莫司）和化療藥物（鏈脲霉素、氟尿嘧啶、阿霉素、替莫唑胺和卡培他濱）。上述藥物如何選擇，應結合腫瘤負荷、進展快慢、藥物毒副反應、患者個體化狀況及是否有手術機會等方面綜合考慮。

對于晚期GI-NET，抗腫瘤增殖藥物的應用與pNET不同?；煂τ贑1GI-NET無效，舒尼替尼治療G2GI-NET證據不足。對G1/G2GI-NET、生長抑素受體陽性且腫瘤負荷大的患者，推薦起始應用SSA；對于經SSA治療后疾病仍然進展者，可選擇IFN-α、依維莫司或參加臨床試驗。

對C3GEP-NEC手術切除術后是否輔助治療，主要依據分期、Ki67增殖指數、患者情況個體化考慮。不論輔助治療還是晚期一線治療，首選方案均為含鉑方案，通常選足葉乙甙聯合順鉑（EP）方案。二線可選擇伊立替康聯合鉑類或氟脲嘧啶類藥物。

3.3 局部治療 GEP-NEN易發生肝轉移，此類患者可行肝動脈（化療）栓塞治療，有效率超過50%。化療栓塞常用藥物為表柔比星和順。對于＜5cm、肝轉移瘤數≤3的患者可行射頻消融治療。對于較為年輕、原發灶已切除、不伴肝外轉移和分化好的NET（G1/G2），肝移植可作為一種治療選擇。

目前，針對肝臟的局部治療僅有小樣本回顧性研究，醫生可根據臨床經驗在控制全身病灶的前提下，考慮局部治療。

3.4 多肽受體靶向放療（PRRT）治療 若SRS提示病灶有放射性攝取時，PRRT可作為GEP-NEN患者的一種治療選擇。

PRRT采用放射性核素標記的SSA進行治療。目前，臨床常用來標記的放射性同位素為90釔（90Y）和177镥（177Lu），兩者在射線種類、粒子能量和組織穿透能力方面各有不同。

根據多個小樣本的回顧性臨床研究的結果，進行PRRT的GEP-NET的患者部分緩解率為0%～37%，其中，pNEN的有效率高于中腸NEN。

PRRT在進展期、分化好的、晚期GEP-NET治療中的作用和地位目前仍待闡明，如果可行，在藥物治療無效、SRS陽性患者，可選擇PRRT用于二線及二線以上治療。

4 總結

GEP-NEN是一類復雜的惡性腫瘤，臨床表現、診斷及預后與常見相應部位惡性腫瘤不完全相同，病理診斷水平的提高為神經內分泌腫瘤治療指明方向。GEP-NEN治療手段多樣化，手術、局部介入、藥物（生物制劑、化療藥、分子靶向藥物）和PRRT合理規范應用，可有效控制癥狀、改善生活質量、延長生存。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》2014年9月25日第40卷36期總第1422期B6版）

100032 北京協和醫院腫瘤內科