臨床試驗用藥品管理問題實例分析

陳 達

(四川省人民醫院，四川 成都 610072)

《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)第10 章56 至60 條明確了試驗用藥品的管理，第十三章附則規范了試驗用藥品(investigational product)含義，是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑。同時，試驗用藥品的管理也是藥品監督管理部門和機構復查檢查的重要內容。各機構在藥品接收、發放、回收等環節采取了許多措施，我中心也建立了以GCP 藥房為中心的全院臨床試驗用藥物專人集中管理模式[1]，并取得了長足進步。但依然存在薄弱環節，與同行相比重視程度還不夠。現分析總結如下。

1 包裝問題

例如，GCP 藥房收到快遞員送來1 件物品，發貨單位為浙江某藥品生產企業，外包裝為回收的水果箱，無其他任何標識，同事誤認為是水果。打開箱內卻裝有藥物臨床試驗培訓資料、繃帶、體重秤、試驗用藥品，其中試驗用藥品和基礎藥包裝沒有臨床試驗專用標示。依照2001 年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》第六章第五十三條:藥品包裝必須適合藥品質量的要求，方便儲存、運輸和醫療使用;2003 年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規范》第十章第五十七條:申辦者負責對臨床試驗用藥品作適當的包裝與標簽，并標明為臨床試驗專用。該箱物品包括試驗用藥品、資料、器材。而器材、資料接收應該是研究者，且箱內藥品外包裝沒有試驗用藥專用標識。試驗用藥品中對照藥、輔助藥品均為上市藥品，申辦者委托商家發送至研究單位，而沒有落實GCP 關于藥品包裝標明為臨床試驗專用的要求，這樣有可能導致和醫院自身銷售的藥品混淆。故現實中常有藥品被寄送到GCP 藥房后，再被要求補貼臨床試驗專用標識。因此，為保證試驗用藥品安全運輸，外包裝上應標明藥品，提示小心輕放。試驗用藥品、對照藥品、輔助藥品各自包裝必須按照GCP 規定有臨床試驗專用字樣。提供基礎治療藥物的試驗，特別是口服基礎治療藥物應該撤除原包裝按照試驗方案與試驗用藥、對照藥一起包裝，包裝上所附標簽內容應包括藥物編號、藥品名稱、數量、用法、儲存條件，并標明臨床試驗專用[2]。

2 運輸問題

例如，GCP 藥房收到2 件某生物制品研究所寄來的物資，箱內為試驗用藥品和已經融化的冰袋。試驗用藥品中對照藥品為重組人粒細胞集落刺激因子。藥盒直接綁在冰袋上，沒有放置溫度計。藥品的存放溫度將直接影響藥品的穩定性，藥品運輸過程中溫度會對藥品性質有直接影響。依照重組人粒細胞集落刺激因子說明書要求，貯藏溫度應為2 ～8 ℃，避光保存。重組人粒細胞集落刺激因子價格昂貴，易破碎，且需要低溫保存，但該運輸過程中無溫度指示，無法證明運輸過程中溫度符合該藥品說明書規定之要求。因此，諸如重組人粒細胞集落刺激因子等易破碎且需低溫保存的藥品，應妥善包裝并冷鏈運輸。對此類臨床試驗，請申辦方在寄送途中使用tag alert 溫度監測器，設置溫度范圍，超過范圍即會報警。tag alert 溫度監測器能記錄某一時間段內溫度，區別于傳統溫度計只能讀取當時溫度[3]。

3 有效期更改問題

例如，GCP 藥房收到一國際多中心從上海寄出的試驗用藥品，藥品寄送程序嚴謹規范，按試驗進程分時間段寄出藥品，藥品標簽為英文。試驗中期，單包裝上新貼了塊黃色小標簽，標識了藥品批號和新的有效期;此效期和原包裝上效期不同，經詢問為效期更改(原藥品效期已過有效期)。后經聯系溝通申辦者，申辦者寄來了相關試驗用藥品穩定性試驗資料和更改藥品有效期證明文件。這是一個因藥品有效期已過、需要更改(延長)藥品有效期的案例。藥品有效期是非常嚴肅的事情，涉及受試者安全、倫理等問題。該申辦方應依照《藥物臨床試驗質量管理規范》第三十七條規定，向研究者提供具有易于識別、正確編碼并貼有特殊標簽的試驗藥物、標準品、對照藥品或安慰劑，并保證質量合格;應根據2005 年頒布的《化學藥物穩定性研究指導原則》提供加速試驗和長期試驗的數據，證明藥品在延長效期時間內安全有效。同時，申辦方送來了本試驗牽頭單位倫理委員會和主要研究者的批準文件。由于資料齊備，故我機構認同該試驗藥品有效期延長。在今年，同樣遇到國內兩家企業因為藥品效期將至、試驗無法在有效期內完成，要求更改(延長)試驗藥品有效期的情況。申辦方出具的是申辦者單位公函文件，沒有證明藥品穩定性的加速試驗和長期試驗數據，更沒有倫理委員會批準文件，故依據GCP 相關規定拒絕接收。藥品效期是關系藥品安全、有效的大事。因此，在試驗過程中如果需要更改(延長)試驗藥品效期，必須依照GCP 要求提供完整的試驗數據和證明文件。該申辦方的做法值得其他企業參考和學習。通過此事件，我機構正在制訂相關試驗用藥品更改有效期的標準作業程序(SOP)，以便藥師在接收藥品時依規操作。建議國際多中心試驗用藥品說明書、標簽、試驗數據資料等同國外藥品企業在我國銷售藥品一樣應有中文資料，便于研究者者和受試者閱讀。

4 人員更換問題

例如，山東某藥企委托我中心進行一項頭孢類抗生素臨床試驗，試驗過程中，申辦者多次更換監察員。由于監察員之間和監察員與研究者之間沒有工作交接，導致部分藥品試驗資料丟失。依照GCP 第七章四十五至四十七條之規定，監查員(Monitor/CRA)由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關知識的人員，其任務是監查和報告試驗的進行情況和核實數據。監察員是申辦者和研究者的主要聯系人。由于目前監查員流動性大，部分臨床試驗頻繁更換監查員亦屬事實，這不利于臨床試驗數據完整性和監查的連續性[4]。因此，雖然監察員是申辦方委派的，不是我們管轄范疇，但監察員頻繁更換影響到藥物試驗質量和研究者與申辦方溝通聯系。可在更換監察員時申辦方書面通知研究單位，并到研究單位移交工作。

又如，某科室試驗用藥物由總務護士代為領取，每次領取不是同一人，導致有時不知道該領取什么編號藥品、簽誰的名字，也導致藥品發放記錄簽名各異。參與試驗用藥品管理的護士是兼職，她忙于治療患者、夜班休息或崗位輪換，很難始終由她一人承擔。事實是總務護士或實習護士幫忙執行試驗用藥品領取，而大多數總務護士不是試驗用藥品管理者，也沒有經過GCP 培訓。GCP 第七條規定:藥物臨床試驗機構的設施與條件應滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。所有研究者(包括參與試驗藥品管理的研究助理，多為護士)都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，并經過培訓。近年來，在國家食品藥品監督管理局組織專家對一些藥物臨床試驗機構進行現場檢查的過程中，發現試驗用藥品管理存在的問題之一就是將試驗用藥品轉交非臨床試驗參與者[5]。因此，對于試驗用藥品領取的現狀，科室可配備5 個以上具有資質的護士參與試驗，這樣可以保證試驗用藥品管理符合GCP 規定和試驗要求，也可參照聘請臨床研究協調員(clinical research coordinator，CRC)的運營模式[6]。CRC 職責之一就是負責與藥房藥品保管者溝通、負責與藥房發放記錄核實。這樣能保證藥品領取、發放做到專人負責。

5 結語

GCP 實施的目的是使研究過程規范，使結果科學可靠，保護受試者安全，最終保證上市藥品安全、有效。隨著試驗項目的不斷增多，暴露出的試驗用藥品冷鏈運輸、包裝、有效期更改等需要規范的問題，牽涉眾多申辦者和試驗研究單位，需要管理機構不斷完善相關SOP。對于療程長、訪視周期多的臨床試驗項目實行電子化數據管理條件下的動態藥物管理模式[7]，通過中心隨機系統在隨機化分組的同時，進行動態藥物配送、藥物發放、藥物損壞管理和有效期監督，是提高試驗用藥品管理質量的措施之一。

[1] 肖 妤，曾代文，嚴曉梁，等. 由我國臨床試驗用藥物管理存在的問題引發的思考[J]. 實用醫院臨床雜志，2012，9(1):167 -169.

[2] 楊春梅，黎艷艷，李華榮，等. 臨床試驗藥品管理存在的問題及對策[J]. 醫藥導報，2011，30(6):829 -830.

[3] 張元星，朱 王君. 藥師在臨床試驗用藥品規范化管理中的作用[J].藥學服務與研究，2011，11(4):314 -316.

[4] 丁麗曼，葛晶晶，趙明月. 初探臨床監察員(CRA)職責[J]. 中國民族民間醫藥，2012(15):88 -90.

[5] 崔 嵐，呂 琳，戴志凌，等. 藥物臨床試驗過程中試驗用藥品管理的若干問題[J]. 中國藥房，2010，21(9):820.

[6] 李 睿，高 蕊，唐旭東，等. 臨床研究協調員的管理及運行模式探討[J]. 中國新藥雜志，2012，21(21):2 481 -2 484.

[7] 邵明義，魏 明，段俊國，等. 電子化數據管理條件下的臨床試驗質量控制模式[J]. 中國新藥與臨床雜志，2010，29(9):708.