抗高血壓藥物研究進展

翁燕君，李偉叨

(1. 中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院，廣州 廣東 510010; 2. 中山大學孫逸仙紀念醫院南校區門診部，廣州 廣東 510275)

隨著物質生活水平的提高和現代生活節奏的加快，心腦血管疾病及腫瘤已成為威脅人類健康的主要疾病，其中高血壓是最常見的心血管疾病，多發于中老年人，并出現低齡化，且每年患高血壓的人數在不斷增長。高血壓常伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質性改變等全身性疾病，因此，近年來對抗高血壓藥物的研究已不再停留在控制血壓層面上，而是進一步從高血壓的發病機理和抗高血壓藥的機制、聯合用藥、基因組學或遺傳學等方面，研究如何進行個體化治療，提高患者用藥依從性、減少用藥不良反應及保護靶器官等，以改善患者的生活質量。

1 發展與分類

1.1 常用抗高血壓藥

1.1.1 利尿降壓藥

是最早的利用高血壓病機理研發的降壓藥，始于1948 年。這類藥物主要通過減少鈉和體液潴留，降低血容量而使血壓下降[1]。此類藥可單獨使用降低血壓，也可與其他降壓藥聯合使用以增強降壓作用。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)可部分拮抗由利尿劑導致的血容量下降、小血管收縮和醛固酮分泌增加及其引起的低血鉀，因此二者聯用可以使降壓效果增強[2]。這類藥以噻嗪類常用，大規模的臨床試驗已證明，噻嗪類利尿藥可降低高血壓并發癥如腦卒中和心衰的發病率和死亡率。近年來，利尿劑在高血壓治療中的基礎地位已得到公認，并作為一線基礎用藥列入高血壓治療指南[3]。

1.1.2 影響腎素-血管緊張素系統的降壓藥

ACEI:這類藥物的應用是抗高血壓藥物的一大進步。近十幾年來，以卡托普利為代表的ACEI 用于治療原發性高血壓和充血性心力衰竭已獲得廣泛認可，并且有很重要的地位，其臨床療效已被許多大規模臨床研究所證實[4]。它不僅具有良好的降壓效果，對高血壓患者的并發癥及一些伴發疾病亦具良好的影響，是伴糖尿病、左心室肥厚、左心功能障礙及急性心肌梗死高血壓患者的首選藥物。目前已有18 種的ACEI 抑制劑類產品上市[5]。

AT1受體拮抗劑:20 世紀70 年代初發現了一個多肽類化合物沙拉新，它不但對AngⅡ受體有競爭拮抗作用，而且對AngⅡ受體有部分激動作用，故未能推廣使用，僅作為藥理研究工具。自1994 年第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)氯沙坦應用于臨床以來，已受到臨床越來越多的重視[6]。AT1受體拮抗劑是一類新型降壓藥，具有療效確切、不良反應少、可以口服、耐受性好等諸多優點，符合現代抗高血壓治療的要求，已越來越受目前臨床的重視，已被WHO/ ISH 推薦為一線降壓藥物[7]。

腎素抑制劑:通過抑制腎素的活性，降低AngI 及AngⅡ、醛固酮水平而產生降壓作用。目前，腎素抑制劑代表藥物有阿利吉侖(aliskiren)，具有親水性，利于口服，半衰期40 h，只需1 日1 次口服[8]。

1.1.3 β 受體阻滯劑

β 受體阻IGKH 藥治療高血壓E 近40 年歷史，1978 年WHO將其列為治療高血壓的一線藥物[9]。目前，β 受體阻滯劑可分為3 代:第1 代如普萘洛爾，第2 代如阿替洛爾、美托洛爾，第3 代如卡維地洛、比索洛爾。其主要用于輕、中度高血壓，降壓機制與以下因素有關:阻斷心臟β1受體，使心收縮力減弱，心率減慢，心排出量降低;阻斷腎小球旁器細胞的β1受體，減少腎素分泌，從而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)而發揮降壓作用;阻斷中樞β 受體，使興奮性神經元活動減弱，外周交感神經張力減低，血管阻力降低;阻斷突觸前膜β 受體，減少去甲腎上腺素的釋放;增加前列環素(PGI2)的合成。β 受體阻斷劑通常作為合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭的高血壓患者首選藥物[10]。普萘洛爾為β 受體阻滯劑中第一個用于臨床且至今仍常用的藥物，在心血管疾病中作用廣泛，常用于治療高血壓、心絞痛及心律失常。

1.1.4 鈣通道阻滯藥(CCBs)

20 世紀80 年代CCB 作為治療心血管系統藥物使用的重大發現，不但在疾病治療上具有重大價值，而且推動了離子通道作為一個新的藥物靶點深入的基礎及應用研究，具有劃時代的意義。其通過阻滯Ca2+內流，使進入細胞內的鈣總量減少，導致小動脈平滑肌舒張、降低外周阻力而發揮降壓作用。單獨使用對輕、中度高血壓均有效，其作用與β 受體阻滯劑和噻嗪類利尿藥相當，還能逆轉高血壓所致的左心室肥厚，但效果不如ACEI;不良反應輕，耐受良好，是安全有效的抗高血壓藥。CCB 在國外最常用于老年性高血壓，尤其是合并冠心病、心絞痛者，具有擴張周圍血管和強大的擴冠作用，可有效地降低各年齡段的血壓[11]。

1.1.5 其他抗高血壓藥

中樞性抗高血壓藥:主要通過作用于孤束和α2甲腎上腺素受體和(或)咪唑啉受體而產生降壓作用。

抗去甲腎上腺素能神經末梢藥:作用于去甲腎上腺素能神經末梢部位，阻滯去甲腎上腺素能神經對心臟、血管的調節，從而產生降壓作用。

腎上腺素受體阻斷藥:包括α1受體阻斷藥和α、β 受體阻斷藥兩類。α1受體阻斷藥可選擇性阻斷血管突觸后α1受體，降低外周阻力及回心血量。臨床常用的α1受體阻斷藥有哌唑嗪、特拉唑嗪和多拉唑嗪等。α 受體阻滯劑是安全有效的降壓藥物，但目前還沒有證據證明其在高血壓治療中可減少心血管病的危險[12]。α、β 受體阻斷藥如拉貝洛爾兼具α 受體及β 受體阻斷作用。對高血壓療效比單純β 受體阻斷藥優。

血管擴張藥:可直接舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，血壓下降。一般不單獨用，常與利尿藥或交感神經阻滯藥合用增強療效，減少不良反應，因降壓同時可反射性興奮交感神經，使心排出量增加，心率加快;同時可增加腎素級醛固酮的分泌，導致水、鈉潴留，血容量增加，導致降壓反應減弱。

鉀通道開放藥(PCOs):吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾為第一代PCOs，選擇性作用于心肌細胞和平滑肌細胞ATP 敏感的鉀通道，可在降低高血壓和治療缺血性心臟病中發揮作用[13]?，F在臨床使用的有米諾地爾、二氮嗪等。

1.2 抗高血壓藥新的分類[14]

1.2.1 化學降壓藥

內皮素(ET)受體拮抗劑:具有很強的血管收縮作用，主要用于治療原發性肺性高血壓的降壓治療，或可用于由硬皮病所致肺高壓的降壓。

5-羥色胺(HT)受體激動藥:可通過調節其受體1A 和2A，必須激動相應的受體才能起到作用。

多巴胺受體激動劑:是一種功能上和多巴胺相似的一類藥物，能激活多巴胺受體而起到藥理作用。

含硒化合物:近年來有文獻報道，在對有機硒類化合物的研究中發現，部分含硒化合物具有較好的抗高血壓效果。

髓脂素:為腎上腺素分泌的激素類成分，其Ⅰ型結構可在體內經肝臟P450 轉化為具有活性的髓脂素Ⅱ，髓脂素Ⅱ具有明顯的抑制交感神經張力的作用。

神經肽Y2 受體拮抗劑:通過抑制神經肽Y 受體(分為Y1，Y2 和Y3 3 種類型)，可產生降壓作用，其中抑制Y2 型受體可產生較為明顯的降壓作用。

P 物質非肽類拮抗劑:大量研究表明，這類物質具有類似于鈣離子拮抗劑的降壓作用，為前景廣闊的藥物，代表藥物有CP-96345 和RP-67580。

一氧化氮合酶類降壓藥:血管內源性一氧化氮具有較好的擴張血管的作用，對其的研究已經逐步深入，有望成為新的抗高壓的藥物靶點。

糜酶抑制劑:有研究表明原發性高血壓病血栓素A2除部分由ACE 途徑生成外，其余大部分通過非ACE 途徑轉化而成，包括借助糜酶組織蛋白酶激肽釋放酶的作用等。因此，對糜酶途徑的抑制作用研究有望成為降壓藥物的新機制。

1.2.2 中藥降壓藥

大量文獻證實，中藥制劑具有很好的降壓療效，且對靶器官具有較好的保護作用，但中藥降壓療程較長，患者用藥依從性較差，不如化學降壓藥快捷方便。

2 近年來主要的研究方向

2.1 抗高血壓藥的聯合使用

目前，單一使用降壓藥已不能滿足臨床需要，需根據具體病情選擇聯合用藥。與傳統應用單一藥物的治療方案相比，小劑量合并用藥治療高血壓可增加療效、改善患者用藥依從性、減少器官損傷和不良反應[15]。臨床上常見的聯用方式主要為幾類常用抗高血壓藥物之間的聯用，如利尿劑可與ACEI、ARB、β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯藥等聯用;ACEI 可與ARB、β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯藥等聯用;鈣通道阻滯藥可與ACEI、ARB 和β 受體阻滯劑等聯用。新型復方抗高血壓藥物多由2 種不同作用機制的一線降壓藥組成，相互作用明確，遵循療效疊加或減少不良反應的配伍原則[16]。國內已有多種復方抗高血壓藥獲得批準上市。可見，復方降壓藥為臨床治療高血壓的主要發展趨勢，具有很好的前景。

2.2 高血壓的藥物基因組學或遺傳學

目前原發性高血壓的發病機制尚不清楚，其病因與遺傳、環境和病理特點等因素有關，且存在個體差異，為了研究個體化治療，近年發展抗高血壓藥的基因組學為研究點。藥物基因組學是20 世紀90 年代末發展起來的基于功能基因組學與分子藥理學的一門科學。藥物基因組學將基因組技術，如基因測序、統計遺傳學、基因表達分析等用于藥物的研究開發以及更合理的個體化治療。高血壓的藥物基因組學旨在鑒定降壓藥物治療反應的遺傳預測因子，其分子基礎就是人類基因序列的多態性[17]。隨著藥物基因組學研究的不斷深入，可通過研究遺傳因素對藥物效應的影響，并結合其他臨床因素(性別、年齡等)綜合考慮，為每位有特異遺傳背景的高血壓患者設計個性化治療方案[18]。采用個體化治療，不僅可降低不良反應的發生率，而且可在一定程度上保護靶器官，讓高血壓患者得到最佳的治療方案。

2.3 靶器官保護

由于高血壓患者需終身使用降壓藥，長期治療中常伴有一些重要臟器的損害和并發一些其他心血管疾病，因此控制血壓的同時，保護靶器官不受損害和減少其他心血管疾病的發生也是目前研究的重點。目前提倡理想的降壓藥物除了有良好的降壓作用外，還應當具有一定的器官保護作用，降壓的獲益體現在對器官的保護及降低心腦血管事件上[19]。因此，近年來主要研究具靶器官保護作用的降壓藥物。有文獻報道[20]，腎素抑制劑對靶器官的保護作用、雙重RAAS 阻斷對靶器官的保護作用及高血壓疫苗等方面的研究。今后的高血壓病治療，除了優化治療方案，可在保護靶器官的基礎上研究長效、高效的降壓藥，以降低高血壓治療導致的臟器受損和其他心血管疾病的發病率和死亡率。

3 待解決的問題

抗高血壓藥物的發展速度之快，隨著一代代新藥的出現和各種研究的深入，也存在一些不明確或尚未得到證實的方面，需要研究者不斷的努力和付出。諸如以下問題:

新型抗高血壓的安全性有待上市后臨床使用的驗證。近年來問題藥品不斷出現，新藥的上市使用不得不引起重視，臨床前研究的真實性和可靠性，需要多年的臨床使用才得以證實。

抗高血壓藥的聯合使用在不良反應和靶器官等方面效應如何有待研究。理想的降壓藥物應有效控制血壓同時能降低不良反應的發生率、提高患者的耐受性和保護靶器官等。目前，聯用較單用有效率提高得以證實，但對其他方面的效應尚在研究中，需要進一步評估聯用的可行性。

復方降血壓藥物是否適用于不同的患者。由于用藥存在個體差異，而復方降壓藥由固定的處方組成，不同患者的病理特點、性別、年齡及種族等有所不同，復方降壓藥是否適用于不同的個體，目前還未得到確證。

基因治療的其他問題。目前，抗高血壓藥的基因治療還處于初始階段，研究尚處于動物實驗期，還有很多問題需要解決，如實驗樣本的大小、重現性的好壞、種族的遺傳差異和治療方案的確定等等。這些方面都需要深入研究，才能使基因降壓得以實現，為患者提供最佳的個體治療方案。

4 結語

目前臨床常用的降壓藥物，雖然能有效控制血壓，但也有很多不足的地方，主要表現在不良反應、并發癥、耐受性和靶器官損傷等方面。因此，近年來新型抗高血壓藥的研究方向為注重降低不良反應和并發癥、提高患者耐受性和保護靶器官等，除了聯用抗壓藥、基因治療和器官保護等方面，時辰治療學、服藥依從性和非藥物治療也是研究熱點。隨著研究的深入，抗高血壓藥的安全性和有效性將會不斷的提高，進一步改善患者的生活質量。同時還應普及預防高血壓的宣傳教育，更深入研究安全、高效、長效和價廉的抗高血壓藥，以減輕患者和社會的負擔。

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