卵巢癌并發下肢深靜脈血栓形成藥物治療實踐

張曉然 王偉寧 郭瑞臣

·臨床案例·

卵巢癌并發下肢深靜脈血栓形成藥物治療實踐

張曉然 王偉寧 郭瑞臣

目的從藥學角度分析、監護1例卵巢癌患者抗腫瘤治療及并發深靜脈血栓形成后的藥物治療過程。方法針對患者病情變化, 綜合考慮患者及藥物因素, 對抗腫瘤及抗血栓治療方案進行評價分析。結果通過藥學監護, 確?；颊呖鼓[瘤治療方案的正確執行；并使深靜脈血栓得到有效控制。結論臨床藥師共同參與患者藥物治療監護過程, 保障了患者用藥安全、有效。

卵巢癌；深靜脈血栓形成；藥學監護；臨床藥師；貝伐珠單抗

卵巢癌因早期無明顯癥狀, 就診時多數已晚期, 而成為婦科三大惡性腫瘤中病死率最高的一類。目前, 卵巢癌藥物治療多首選紫杉類聯合鉑類。隨著分子靶向藥物研究的不斷展開, 抗血管生成藥物貝伐珠單抗與標準化療的聯合應用,亦在卵巢癌治療中取得一定療效。

血栓栓塞是腫瘤患者最常見的并發癥之一, 而住院接受積極治療的腫瘤患者更易并發血栓栓塞, 治療不當則可導致肺栓塞而危及生命。研究顯示, 作為一項獨立的危險因素,患惡性腫瘤未進行化療者, 發生靜脈血栓栓塞的風險較未患腫瘤者升高4.1倍, 如進行化療, 則風險升高6.5倍［1,2］。而貝伐珠單抗說明書中明確指出, 化療聯合貝伐珠單抗治療較單獨化療組血栓栓塞的發生率有明顯增高。作為臨床藥師,現作者將從藥學角度分析1例卵巢癌并發下肢深靜脈血栓形成患者的藥物治療過程及監護要點。

1 病例摘要

患者女性, 81歲, 身高155 cm, 體重61 kg, 體表面積1.56 m2。因“腹脹、納差1月余, 加重1周”入院。近1周進食后惡心、嘔吐胃內容物, 伴上腹部痛?，F只可進食少量流食,大小便量少。否認食物藥物過敏史。

體格檢查：淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音粗, 未聞及干濕性啰音。心率80次/min, 律齊, 各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部膨隆, 肝脾觸診不滿意, 腹部可觸及多個大小不等結節, 質韌。上腹部有壓痛, 無反跳痛。雙下肢無水腫。

入院后完善相關輔助檢查。CA125 17317.80 U/ml, 血小板 481×109/L；白蛋白30.9 g/L, 余未見明顯異常。子宮附件B超示：右側附件區實性包塊, 盆腔積液(大量)。全腹CT示：大量腹水, 盆腔積液, 卵巢惡性腫瘤可能?？紤]為子宮肌瘤并鈣化, 惡變不除外, 膽囊結石可能。腸腔大量積氣, 未見明顯腸梗阻現象。

初步診斷：①右卵巢占位；②腹水原因待查。

2 主要治療過程與藥學監護

2.1初始抗腫瘤方案制定與藥學監護 入院后即行腹腔穿刺, 引流腹水3000 ml, 并給予香菇多糖注射液腹腔灌注。腹水細胞形態學提示：片中單個及成團癌細胞。結合患者臨床表現、影像學檢查及腫瘤標志物情況, 初步診斷為右卵巢癌并腹腔轉移。因考慮患者年齡大、一般情況較差, 無手術指征且對常規化療方案耐受性差, 醫囑給予貝伐珠單抗聯合卡培他濱治療。

藥學監護1：貝伐珠單抗的溶媒選擇與滴注要求。

因采用右旋糖溶液(5%)稀釋時, 觀察到貝伐珠單抗發生具有濃度依賴性的降解, 因此說明書中明確要求該藥應使用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積, 并使終濃度保持在1.4～16.5 mg/ml之間。按照聯合用藥時貝伐珠單抗5 mg/kg計算, 該患者應用300 mg貝伐珠單抗。臨床藥師建議醫生選用100 ml 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒, 并控制首次滴注時間90 min, 以避免不可耐受的不良反應發生。

藥學監護2：卡培他濱臨床應用注意事項。

目前所有的臨床試驗中都指導患者在餐后30 min內服用卡培他濱, 因現有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用。另外, 為防止手足綜合征的發生, 建議患者應用卡培他濱時同服維生素B6(每日最大量不超過200 mg)。

藥學監護3：藥物不良反應監測。

在各項臨床試驗中, 接受貝伐珠單抗治療的患者發生頻率最高的藥物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛；最為嚴重的不良反應是胃腸道穿孔、出血和動脈血栓栓塞。因一項納入1401例結直腸癌患者的隨機對照研究發現, 貝伐珠單抗聯合化療組首次靜脈血栓栓塞的總發生率為13.5%, 高于單純化療組(9.6%), 因此, 2011年10月4日, FDA發布公告, 要求在其說明書中增加靜脈血栓栓塞的風險提示［3］。該患者高齡、臥床、卵巢癌晚期合并大量盆腔積液、偶有血壓升高, 建議每日監測血壓、每周復查血常規和凝血常規, 避免合并使用可能加重上述不良反應發生風險的藥物。

2.2方案修改與藥學監護 貝伐珠單抗治療第4日, 患者述右下肢疼痛、浮腫。雙下肢靜脈、動脈彩超提示：雙下肢動脈粥樣硬化并斑塊形成；右側脛前動脈狹窄；右側股淺靜脈下段、腘靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成。即行下腔靜脈濾網置入術, 并給予低分子肝素抗凝。因考慮化療藥物也有導致血栓形成的不良反應, 醫囑停服卡培他濱, 第二周期給予貝伐珠單抗單藥治療。第二周期治療前臨床醫生欲將抗凝治療調整為口服制劑, 考慮華法令有較大的出血風險, 欲選用氯吡格雷治療。

藥學監護1：抗腫瘤方案選擇。

抗血管生成藥物貝伐珠單抗已在結直腸癌、乳腺癌等多個領域內顯示出良好的療效。在卵巢癌治療領域, 近年的多項研究也奠定了貝伐珠單抗的地位, 但大多基于與標準化療的聯合應用, 對單獨應用貝伐珠單抗治療卵巢癌的經驗尚顯不足。Emile G關于單獨使用貝伐珠單抗治療復發性卵巢癌的研究結果顯示, 該藥對已接受過化療的復發性卵巢癌患者在排除腸穿孔風險并密切監測血壓變化的前提下是一個合理選擇［4］。因貝伐珠單抗有導致血栓栓塞的風險, 應慎用于曾患動脈血栓和年齡大于65歲這兩類高風險因素的患者, 因此建議密切監測患者病情變化, 及時評價治療效果, 避免無效治療及增加患者經濟負擔。

藥學監護2：抗凝治療藥物的選擇。

下腔靜脈濾器可以預防和減少肺栓塞的發生。置入濾器后應立即行抗凝治療。臨床藥師分析, 醫生初始應用低分子肝素合理, 但考慮換用氯吡格雷不妥。因靜脈血栓的成分主要是紅細胞和纖維蛋白, 其形成機制主要是血液瘀滯, 高凝狀態下凝血系統被激活, 生成凝血酶, 催化纖維蛋白生成。因此靜脈血栓栓塞癥的預防和治療主要依靠抗凝藥物, 而抗血小板藥物對靜脈血栓的防治作用有限。動脈血栓雖然其中也含有纖維蛋白, 但主要由血小板組成, 偶有白細胞。動脈血栓通常發生于快速血流的部位(比如動脈), 是對血管壁損傷或異常的反應。血小板的活化、聚集在動脈血栓的形成過程中起關鍵作用。因此抗血小板藥物比較適合用于預防和治療動脈血栓形成。

CSCO血管靶向治療專家委員會對應用貝伐珠單抗發生靜脈血栓事件處理的專家指導意見指出［5,6］, 一旦發生靜脈血栓, 應給予低分子肝素5～10 d。如需長期抗凝, 低分子肝素可使用6個月, 控制INR比值在2～3之間。并在整個抗凝治療過程中密切監測患者凝血指標, 及時調整抗凝藥物用量。若出現危及生命的血栓栓塞, 應終生停用貝伐珠單抗。結合該患者目前狀況, 臨床藥師建議繼續使用低分子肝素治療,密切監測INR。

藥學監護3：健康教育。

因高齡、晚期腫瘤患者、長期臥床等均為靜脈血栓形成的高危因素, 且患者目前已有下肢深靜脈血栓, 為避免再次導致深靜脈血栓形成以及動脈血栓栓塞, 臨床藥師建議患者家屬協助患者適量活動、輔助下肢鍛煉, 防止靜脈血流瘀滯,增加靜脈回流。同時注意監測血壓變化。飲食以清淡、易消化的食物為主, 避免吸收不良的藥物加重患者胃部不適。

2.3后續治療 患者每周復查血常規和凝血常規, 未再發生血栓栓塞。后因經濟原因, 家屬要求停止抗腫瘤治療, 醫囑給予對癥支持治療。

3 討論

統計發現, 19%～30%的深靜脈血栓患者合并有惡性腫瘤［7］。惡性腫瘤引發深靜脈血栓的主要原因是惡性腫瘤能釋放促凝物質, 提高血液凝血因子的活性。國內一項單中心靜脈血栓栓塞患者臨床資料分析顯示, 9年內201例VTE患者中有57例(28.4%)基礎疾病為腫瘤［8］。另外, 高齡、制動、手術、創傷、中心靜脈置管等均為靜脈血栓形成的易患因素。使用化療藥物、糖皮質激素或者感染也可誘發血栓形成。

貝伐珠單抗經多項臨床試驗證實, 聯合標準化療可延長卵巢癌患者的PFS, 但貝伐珠單抗的使用也進一步增加了該患者血栓栓塞的發生風險。在針對各種適應癥的臨床試驗中, 貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發生率為2.8%～17.3%。血栓栓塞發生率的增加與貝伐珠單抗抑制血管內皮生長因子(VEGF), 引起內皮細胞改變、細胞因子釋放相關［9］。該藥使內皮細胞的防御和修護能力降低, 抑制內皮細胞再生, 使血管內皮下的促凝血磷脂暴露而導致血栓形成。同時, 貝伐珠單抗可減少一氧化氮和前列環素的產生, 促使血小板聚集；通過介導產生促紅細胞生成素, 增加紅細胞壓積和血液黏稠度, 從而增加血栓風險。另外, 還能通過促進腫瘤組織釋放促凝血物質, 增加致炎細胞因子的釋放導致損傷和原位血栓形成。

由于動靜脈血栓發生機制及成分之間存在差異, 因此,在發生血栓栓塞時應首先鑒別血栓的類型, 再結合藥物的藥理特點選用適宜的藥物。在本例患者治療過程中, 臨床藥師利用自身專業優勢, 對患者給予全程藥學監護, 在患者發生血栓后, 協助醫生根據血栓發生部位及導致原因, 針對性選用抗血栓治療藥物, 保證了治療效果。

［1］ Heit J A, Silverstein M.D, D N Mohr, et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study.Arch Intern Med, 2000,160(6):809-815.

［2］ Silverstein M D, Heit J A, Mohr D N, et al.Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study.Arch Intern Med, 1998,158(6):585-593.

［3］ 劉琛.貝伐珠單抗說明書中新增卵巢衰竭、下頜骨壞死和靜脈血栓栓塞的風險提示.藥物不良反應雜志, 2011,13(5):336.

［4］ 劉更, 易韜.貝伐單抗治療卵巢癌的臨床研究.四川解剖學雜志, 2013, 21(2):50-53.

［5］ Avastin label information (approved on 31/072009 by FDA).

［6］ Avastin summary of Product Characteristics.21/12/2009.

［7］ 陳灝珠, 林果為.實用內科學.第13版.北京:人民衛生出版社, 2009:1683.

［8］ 陳愛武, 李卉, 陳琴, 等.靜脈血栓栓塞癥201例臨床分析.西部醫學, 2009, 21(3):412-414.

［9］ 李然, 趙冰清, 張艷華.貝伐珠單抗治療惡性腫瘤的不良反應分析.中國新藥雜志, 2013, 22(17):2097-2102.

250013 山東大學藥學院(張曉然)；濟南市中心醫院藥學部(張曉然 王偉寧)；山東大學齊魯醫院(郭瑞臣)

郭瑞臣