中藥對小鼠哮喘模型T 細胞免疫調節的研究①

王 嵩 郤 慶 綜述 沈朝斌 俞培忠 審校 (復旦大學藥學院，上海 201203)

哮喘是最常見的呼吸系統疾病之一，2013 年我國首次發布的全國哮喘患病及相關危險因素調查顯示，中國大陸地區哮喘總患病率已達1.24%。哮喘發病機制比較復雜，臨床治療多以激素類藥物、受體激動劑等化學藥為主，常易引起骨質疏松、抵抗力下降、消化道潰瘍、電解質紊亂等多系統的副作用。

哮喘的中醫治療又分為物理治療和藥物治療。物理治療是指以針灸等方式進行的療法，而藥物治療是在中醫基礎理論上的辨證論治，通過中藥對機體進行整體調節，改善臨床癥狀，提高生活質量。中藥作為中醫治療哮喘的主要方式有其獨特的優勢和輔助作用，在臨床應用中得到了廣泛的認可，臨床及實驗研究均已證實了中藥能多途徑、多靶點抑制哮喘的免疫反應。

由于小鼠在免疫學、遺傳學等方面相對比較穩定，因此小鼠哮喘模型是藥物篩選的合適模型。目前多以與人類更為接近的近交系BALB/c 小鼠作為哮喘模型，通過卵白蛋白(Ovalbumin，OVA)與佐劑Al(OH)3致敏，OVA 吸入或鼻內滴注激發;也有部分實驗選擇C57BL/6、CBA 等品系的小鼠，或通過塵螨、豚草、花粉等致敏和激發。根據需要建立不同的小鼠哮喘模型，最終通過氣道高反應性和炎癥細胞浸潤等特征性指標進行證實。

輔助性T 細胞是細胞免疫中重要的細胞，參與了哮喘病理生理過程。根據其細胞分子生物學特征，可分為不同的細胞類別及其亞群，通過分泌小分子的細胞因子發揮機體特異性免疫作用。目前對于哮喘輔助性T 細胞的研究多集中在Th1、Th2、Th17、Treg 等亞群及其相關細胞因子。近年來，中藥通過調節輔助性T 細胞治療哮喘受到廣泛的關注。

本文就近年來中藥對小鼠哮喘模型T 細胞免疫調節的基礎研究做一綜述，為進一步揭示哮喘復雜的病理作用機制以及更廣泛地應用于臨床提供參考。

1 單味中藥

1.1 清熱解表藥

1.1.1 麻黃 麻黃科草麻黃等植物的干燥草質莖，具有發汗解表、宣肺平喘、利水消腫的功效。麻黃水提物經霧化吸入給藥可抑制哮喘小鼠的氣道炎癥和嗜酸性粒細胞(Eosnophils，EOS)的浸潤，抑制支氣管肺組織中Th2 細胞因子IL-13 蛋白的表達，并能直接興奮支氣管平滑肌細胞β 受體、舒張支氣管平滑肌，縮短氣道炎癥的持續時間［2］。

1.1.2 薄荷 唇形科植物薄荷的干燥地上部分，具有疏散風熱、清利頭目、利咽透疹等功效。薄荷提取物可以有效抑制IgE 的產生并降低Th2 細胞因子IL-4、IL-5 在肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)和肺組織中的表達水平。實驗數據表明薄荷提取物能通過降低白細胞數量抑制細胞因子的表達，減少活性氧(Reactive oxygen species，ROS)在BALF 中的產生，是一種潛在的治療炎癥疾病的藥物［3］。

1.1.3 白花蛇舌草 茜草科植物白花蛇舌草干燥帶花、果的全草，具有清熱解毒、消腫利尿的功效。有研究報道白花蛇舌草有提高小鼠血清IFN-γ 的作用，可增強機體特異性和非特異性免疫功能。樸紅梅等［4］將白花蛇舌草水提物以灌胃的方式用于BALB/c 小鼠哮喘模型后發現，白花蛇舌草可以通過下調小鼠哮喘模型BALF 中IL-4、IL-5 和IL-13 水平，同時上調IFN-γ 水平以及降低炎癥細胞數量，達到調節Th1/Th2 失衡的作用。

1.2 溫里類

1.2.1 大蒜 百合科植物大蒜的鱗莖，具有抗菌消炎、祛風止痢、散癰消毒等功效。李洋等［5］通過控制濕度和溫度，將普通大蒜處理成含有更多對Th1型免疫應答功能有促進作用的S-烯丙基-L-半胱氨酸，將其用于小鼠哮喘模型后發現黑大蒜提取物可降低免疫球蛋白IgE 和IL-4 的產生，降低EOS 的數量，顯著升高IFN-γ 的水平，從而使得Th1/Th2 型免疫應答失衡得到糾正。此外，實驗還發現黑大蒜提取物可顯著降低一種新近發現的前炎性細胞因子IL-33，抑制其與IL-1 受體家族成員ST2 的結合，降低Th2 細胞因子的表達，減輕哮喘癥狀。

1.2.2 蓽茇 胡椒科植物蓽茇的干燥近成熟或成熟果穗，具有溫中散寒、下氣止痛的功效。柳舟等［6］發現小鼠哮喘模型經蓽茇乙醇提取物干預后，BALF 沉淀中的EOS 細胞、中性粒細胞數目以及IL-4、IL-5 和NF-κB p65 蛋白表達較哮喘組均明顯降低，而IFN-γ 則明顯升高。以此推測蓽茇乙醇提取物通過抑制NF-κB 信號途徑來抑制IL-4、IL-5 等炎癥介質的釋放，進而減少炎癥細胞向氣道炎癥部位的趨化浸潤及血管壁黏附作用。

1.2.3 辣椒 茄科植物辣椒或其栽培變種的干燥成熟果實，具有溫中散寒、開胃消食的功效。辣椒甲醇提取物灌胃能顯著降低氣道變應性疾病，包括減少炎癥細胞的募集、氣道高反應性和Th2 細胞因子的表達水平，同時減少BALF 中ROS。小鼠哮喘模型在OVA 激發前給予辣椒甲醇提取物灌胃治療，激發后發現能明顯降低Th2 細胞因子的水平，并能增加NF-κB 在肺組織中的表達，推測辣椒甲醇提取物是一種有效的具有抗氧化活性的物質［7］。

1.3 其他

1.3.1 黃芪 豆科蒙古黃芪等植物的干燥根，作為益氣養血的扶正中藥，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫等功效。黃芪注射液含有活性較強的三萜皂甙、黃酮類、多糖類、氨基酸和微量元素，具有抗菌、抗病毒、提高機體免疫功能等作用。實驗發現黃芪注射液可減少氣道炎癥細胞因子IL-4 的分泌，增加IFN-γ、IL-10 的水平，上調CD4+CD25+調節性T 細胞數量及FoxP3 mRNA 的表達，并推測黃芪注射液可部分扭轉Th1/Th2 細胞失衡，減少Th2 型細胞因子IL-4，并增加Th1 型細胞因子IFN-γ 的分泌;另一方面，黃芪注射液可直接上調CD4+CD25+調節性T細胞及FoxP3 mRNA 的表達水平，而CD4+CD25+調節性T 細胞可抑制Th2 細胞反應、EOS 的增多及氣道炎癥反應，同時也可分泌IL-10，減少中性粒細胞的聚集，減輕氣道炎癥［8］。

1.3.2 地龍 鉅蚓科參環毛蚓等動物的干燥體，其性咸、寒，具有清熱定驚、通絡、平喘、利尿的功效。周明眉等［9］通過檢測小鼠哮喘模型BALF 中IgE、IL-5 和IL-13 等指標發現地龍酸性部位的不同組別均能抑制IL-5 和IL-13 的表達，升高IFN-γ 的水平，在一定程度上調節Th1/Th2 的平衡，對過敏性小鼠哮喘模型起到抗炎和抗過敏的作用。

1.3.3 桑白皮 ?？浦参锷涓稍锔ぃ哂袨a肺平喘、利水消腫的功效，是一種治療咳嗽的傳統中藥。桑白皮提取物能降低氣道高反應性、EOS 浸潤以及抑制血清組胺和OVA 特異性IgE 的水平。此外，桑白皮提取物還能抑制Th2 細胞因子IL-4、IL-5、IL-13 蛋白和mRNA 的表達。值得注意的是，桑白皮提取物能顯著增加Foxp3+mRNA 在小鼠哮喘模型中的表達，提示桑白皮提取物通過增強CD4+CD25+細胞和抑制Th2 細胞因子的表達而發揮抗過敏作用［10］。

2 中藥單體

2.1 萜類

2.1.1 梔子苷 傳統中草藥梔子干燥成熟果實中最為重要的環烯醚萜苷類化合物之一，具有良好的抗炎活性。實驗發現，梔子苷可改善OVA 誘導小鼠出現的哮喘癥狀，如減少炎癥細胞募集的數目，抑制BALF 中Th2 細胞因子的分泌以及血清中OVA 特異性IgE 的含量，縮短OVA 誘導小鼠過敏性哮喘的氣道炎癥過程，進而對哮喘產生治療作用［11］。

2.1.2 銀杏內酯B 廣泛應用于臨床的中藥銀杏提取物，具有抗炎、抗氧化等作用，是重要的血小板活化拮抗劑。實驗證明，銀杏內酯B 能通過抑制細胞外信號調節激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號轉導通路，有效地抑制支氣管BALF中Th2 細胞因子IL-5 和IL-13 的增加以及EOS 在肺部的募集，從而減輕過敏性氣道炎癥反應［12］。

2.1.3 檸檬烯 具有鎮咳、祛痰、抑菌作用的黃酮類化合物。Hirota 等［13］發現檸檬酸能顯著降低BALF 中IL-5、IL-13、趨化因子等炎癥細胞因子的水平，從而減少小鼠哮喘模型氣道重塑及氣道高反應性的作用。

2.1.4 二氫青蒿素 從傳統中藥青蒿中分離出的一種具有抗炎和抗腫瘤活性的半合成衍生物。Wei等［14］研究發現，給予30 mg/kg 的二氫青蒿素灌胃可使OVA 誘導的小鼠哮喘模型的炎性細胞、Th2 細胞因子、OVA 特異性免疫球蛋白下調，證實了二氫青蒿素對哮喘有治療作用。

2.2 黃酮類

2.2.1 姜黃素 從姜科、天南星科的一些植物根莖中提取的一種活性成分，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎等作用。Ma 等［15］實驗證實，姜黃素能抑制OVA 誘導的EOS 募集，增加BALF 中IL-10 并降低IL-17A的水平;流式細胞術實驗表明，姜黃素明顯抑制了Th17 細胞和Treg 細胞數量;體內實驗發現，姜黃素還能夠調節Treg/Th17 的平衡。

2.2.2 染料木黃酮 豆科植物中一種黃酮類化合物，能夠降低OVA 誘導的氣道炎癥，減少Th2 并增加Th1 型細胞因子的水平，通過抑制轉錄因子GATA-3 和STAT-6 以及增強T-bet 的表達，調節Th1/Th2 平衡［16］。

2.2.3 原花青素 從葡萄籽中提取的一種自然存在的富含多酚的化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。有報道認為，在哮喘發病過程中，過量的一氧化氮會增加氣道EOS 的募集，并使免疫平衡偏向Th2 細胞應答，從而加劇氣道炎癥反應。因此抑制誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達可減輕氣道高反應性、EOS 及其他炎癥細胞的募集。為了進一步確定原花青素抑制哮喘炎癥的作用與iNOS 有關，周丹陽等［17］檢測了肺組織中iNOS 的表達，與正常組相比，哮喘組小鼠肺組織中iNOS 大量表達，而應用原花青素干預后，iNOS 表達明顯降低。

2.2.4 白楊素 一種來源于多種植物的類黃酮成分，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗過敏等活性。研究發現，白楊素明顯抑制了OVA 誘導的小鼠哮喘模型氣道高反應性、BALF 中炎癥細胞以及血清中抗體的水平，其作用機制可能是通過調節轉錄因子T-bet和GATA-3 的表達來抑制Th2 細胞應答，白楊素具有抗炎作用是一個新的發現［18］。

2.3 酚酸類

2.3.1 丹皮酚 傳統中藥牡丹皮的主要活性成分，具有抗炎和免疫調節功能。丹皮酚能明顯降低小鼠哮喘模型BALF 中IL-4、IL-13 和血清總IgE 的含量，并能調控胸腺基質淋巴細胞生成素的表達［19］。

2.3.2 表沒食子兒茶素沒食子酸酯 茶葉中的活性成分，具有抗氧化、清除自由基、抑制多種細胞因子的分泌及信號轉導、促進細胞凋亡及誘導調節性T 細胞等作用。吳奎等［20］研究發現，表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以有效地抑制小鼠哮喘模型肺部變應性炎癥，降低Th2 型細胞因子的分泌，并增加調節性T 細胞IL-10 的分泌，增加Foxp3+T 細胞的比例，進而抑制變應原誘導的Th2 型免疫反應。

2.3.3 原兒茶酸 從冬青葉中分離出的具有抗炎和抗腫瘤活性的有效成分。Wei 等［21］通過腹腔注射原兒茶酸發現，OVA 誘導的BALB/c 小鼠在15 mg/kg 和30 mg/kg 的劑量時能顯著降低氣道高反應的發生，并且降低IL-4、IL-5、IL-13 在BALF 中的水平。

2.4 多糖類

2.4.1 蟲草多糖 冬蟲夏草中的有效成分，具有抗呼吸道炎癥、抗腫瘤、降血糖等多種生物活性。蟲草多糖是由甘露糖、蟲草素、腺苷等以一定的糖苷鍵組成的分子量在23 000～632 000 Da 的多聚糖，能顯著下調支氣管灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13 等炎性因子，同時使肺組織中IL-4、IL-5 和IL-13 mRNA 表達降低，表明其具有抑制Th2 優勢的免疫調節作用，且LD50 在5.0 g/kg 以上，屬于無毒級藥物，具有很好的研究和開發價值［22］。

2.4.2 昆布多糖 昆布中的大分子多糖物質，具有廣泛的生物學活性。曲政海等［23］以昆布多糖50 mg/kg 干預小鼠哮喘模型，通過BALF 炎癥細胞計數及酶聯免疫吸附測定等實驗證實，昆布多糖抑制Th2 細胞分泌IL-4，或從上游抑制了Th0 向Th2 的分化，并抑制了EOS 的增殖或向呼吸道的趨化，從而減輕了哮喘小鼠呼吸道炎性反應，降低氣道高反應，減輕哮喘癥狀或緩解哮喘發作。但療效低于目前臨床使用的布地奈德。

2.5 其他

2.5.1 黃芪甲苷 多年生草本植物蒙古黃芪的主要成分，分子式為C41H68O14。蔡萃等［24］從動物行為學、肺組織病理學、BALF 中EOS 計數等方面觀察發現，黃芪甲苷不僅可減少哮喘小鼠氣道中EOS 的浸潤，而且可使哮喘小鼠血清中GM-CSF、IL-5 等細胞因子及趨化因子的水平下降，同時還能下調趨化因子受體3 的表達。

2.5.2 前胡素 白花前胡干燥根中香豆素類的活性成分。白花前胡具有散風清熱、化痰等功效，臨床多用于風熱咳嗽證型。實驗證明，前胡素通過提高小鼠哮喘模型BALF 中IL-10 和INF-γ 的水平以及肺組織中CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞的數量，達到抑制OVA 誘導的氣道炎癥、氣道高反應性和Th2優勢的作用［25］。

2.5.3 氧化苦參堿 從常用的清熱燥濕類中藥苦參等植物中分離出來的生物堿。侯偉等［26］從實驗中發現氧化苦參堿可明顯減輕氣道變應性炎癥，抑制肺及脾臟組織中樹突狀細胞相對特異性標志33D1 的表達。樹突狀細胞在哮喘發病中除可自分泌細胞因子，還能有效激活Th2 細胞分泌細胞因子，在哮喘發病機制中起重要的作用。

2.5.4 白藜蘆醇 中藥虎杖的有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、鎮咳平喘、調節血脂等作用。滕鴻等［27］實驗發現，通過白藜蘆醇50 mg/kg 灌胃能抑制小鼠的哮喘癥狀，如:呼吸急促、咳嗽煩躁等。白藜蘆醇治療組小鼠的支氣管平滑肌厚度變薄，炎性細胞浸潤減少，支氣管壁杯狀細胞分泌的黏液也明顯減少。此外，哮喘相關的抗體IgE 和細胞因子IL-4、IFN-γ 水平都有相應的變化，這些變化提示白藜蘆醇具有調節Th1/Th2 細胞平衡的作用。

2.5.5 三氧化二砷 傳統礦物類中藥砒霜中的有效成分，兩千多年來廣泛應用于多種疾病。近年來發現其在治療慢性髓性白血病、急性早幼粒細胞白血病以及哮喘等疾病中有一定的療效。為了了解三氧化二砷在哮喘病理生理過程中的作用機制，Li等［28］通過體內和體外實驗發現，三氧化二砷能通過誘導CD4+T 細胞凋亡以及線粒體功能的下降來減少哮喘小鼠氣道高反應性、氣道炎癥及IL-17 在BALF 中的水平。

2.5.6 黃水枝酸 從黃水枝中提取的化合物。Lee等［29］發現在OVA 誘發的小鼠哮喘模型中，黃水枝酸對IgE 及細胞因子IL-4、IL-5、TNF-α、IL-13 的水平以及氣道高反應性和白細胞浸潤有抑制作用，療效與白三烯拮抗劑相同。

3 中藥復方

3.1 傳統經典方

3.1.1 玉屏風散 扶正固表的傳統名方，臨床多用于反復呼吸道感染、哮喘及變應性等疾病，起著重要的免疫調節作用。實驗發現，玉屏風散對于OVA 誘導的過敏性哮喘有明顯的抑制作用，能夠減少小鼠體內IL-4 和IL-5 的分泌，同時IFN-γ 的水平或IFNγ/IL-4 顯著升高，糾正了Th1/Th2 的失衡，并且通過抑制T 細胞向Th2 方向極化產生平喘的效應［30，31］。此外，李榮培等［32］還發現，大劑量玉屏風散可改善人類偏肺病毒(Human metapneumo virus，hMPV)感染的哮喘病情。流式細胞術檢測表明，玉屏風散灌胃治療增強Th1 細胞功能，而IL-4 水平在哮喘組無明顯差異，推測在激發期應用玉屏風散治療哮喘小鼠伴感染hMPV 是由于其對IFN-γ 表達的促進作用，提高了Th1/Th2 的比值，而對Th2 細胞無調節作用。

3.1.2 小青龍湯 出自張仲景《傷寒雜病論》，是治療外寒內飲證的代表方?，F代藥理學研究表明，小青龍湯具有止咳平喘、解熱、抗炎、抗過敏等作用。郅琳等［33］發現小青龍湯能顯著降低小鼠BALF 中炎癥細胞及EOS 數量，BALF 上清液中IFN-γ 水平明顯升高而IL-4 則顯著下降，從而改善哮喘氣道炎癥。Wang 等［34］通過評估氣道重塑、炎癥指標、組織病理切片以及不同細胞因子和基因的表達時發現，小青龍湯能通過抑制NF-κB 改變Th2 細胞因子的表達，對慢性小鼠哮喘模型有特定的免疫調節作用。

3.1.3 射干麻黃湯 出自東漢張仲景《金匱要略》，臨床常用其加減方治療支氣管哮喘。研究發現射干、麻黃配伍應用可有效調節Th1/Th2 平衡，抑制炎癥介質的釋放和聚集，療效顯著優于射干或麻黃單獨應用，并且當兩者以一定比例配伍時增加了哮喘小鼠IFN-γ 的表達，糾正了Th1/Th2 失衡，在緩解哮喘癥狀方面更為顯著［35］。

3.1.4 三拗湯 由麻黃、甘草、杏仁組成的具有宣肺解表、止咳平喘功效的經典方。研究發現，在使用三拗湯后小鼠哮喘模型BALF 中EOS 低于模型組，CD4+CD25+FoxP3+Treg 細胞數量增加，實驗說明三拗湯的止咳作用與CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞有關［36］。

3.1.5 麻杏石甘湯 源自張仲景《傷寒雜病論》，具有清泄肺熱、止咳平喘的功效，主要用于汗出而喘，表無大熱證。韓鳳芹等［37］實驗研究顯示，麻杏石甘湯祛邪清熱通肺，調理臟腑，降低呼氣相氣道阻力較地塞米松更明顯，可有效改善肺組織的通氣功能，增加肺組織IFN-γ 含量，降低其IL-13 的濃度，調節Th1/Th2 失衡，降低氣道炎癥。

3.2 現代經驗方

3.2.1 平喘方 由炙麻黃、苦杏仁、炙紫蘇子、萊菔子、大桃仁、淡黃芩等中藥組成，達到化痰祛瘀、降氣平喘之效。通過平喘方治療的小鼠哮喘模型IFN-γ水平升高，IL-4 水平降低從而調控IFN-γ/IL-4 比值，改善氣道炎癥并減輕哮喘癥狀。平喘方及其拆方均能不同程度地調節支氣管哮喘小鼠Th1/Th2 轉錄因子T-bet 和GATA-3 mRNA 的表達，對Th1/Th2 細胞的失衡有糾正作用。與地塞米松相比抗炎作用相近，優勢在于對Th1 細胞和Th2 細胞具有雙向糾偏的調節作用，且隨用藥時間延長治療有累加效應［38，39］。

3.2.2 喘平方 以麻黃為君藥，臣以洋金花配伍具有宣肺平喘、化痰逐飲功效。實驗發現，喘平方能夠通過上調IFN-γ、下調IL-4 表達，使IFN-γ/IL-4 比值上升，同時能降低BALF 及血清中IgE 水平而起到平喘作用［40］。

3.2.3 溫陽補腎方 該方由淫羊藿、巴戟天、蛇床子組成，三者配伍可共奏補腎固本、健脾化痰、止咳平喘之功。王麗新等［41］發現，溫陽補腎方可下調哮喘小鼠血清中IL-4 的表達，上調INF-γ 的表達，調整Th1 和Th2 免疫失衡，同時顯著下調肺組織中EOS 陽離子蛋白的表達，具有抑制氣道炎癥的作用。該研究結果還發現，溫陽補腎方可顯著抑制脾臟樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)的表達，下調DC表面CD80、CD86 分子的表達，且與地塞米松有協同效應，推測溫陽補腎方治療哮喘可通過調控哮喘發生發展的始動細胞DC，從而減少Th2 型細胞因子的分泌，進而抑制其變應性炎癥及后續的級聯反應。

3.2.4 復方黃龍湯 成分中包括地龍、麻黃、銀杏、黃芪等中藥，臨床已被證實是對哮喘治療有效的藥物。研究發現，復方黃龍湯具有降低小鼠肺組織炎癥反應，減輕支氣管重塑，改善肺功能等作用，其作用機制可能是通過上調T-bet 和下調GATA-3 表達平衡來實現的［42］。

4 結束語

哮喘的發病機制復雜多樣。輔助性T 細胞在哮喘發病機制中有著重要的作用。中藥由于其多成分、多靶點、低毒性等特點日益受到關注，其對于哮喘免疫作用機制的基礎研究也越來越多，方法日趨多樣化。隨著研究的不斷深入，中藥能夠替代或部分替代激素治療哮喘，這能夠在一定程度上減少長期使用激素帶來的不良反應，有利于提高患者的生活質量，具有良好的臨床應用前景并為揭示機體免疫調節機制提供新的思路。

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