磷酸二酯酶抑制劑治療腦血管痙攣的研究進展

鞠姜華，李玉會，黃德章，李壯志

（山東威海市立醫院，a西院區內一科，b神經外科，264200）

·綜述·

磷酸二酯酶抑制劑治療腦血管痙攣的研究進展

鞠姜華a，李玉會a，黃德章b，李壯志b

（山東威海市立醫院，a西院區內一科，b神經外科，264200）

腦血管痙攣（CVS）是自發性蛛網膜下腔出血患者治療過程中的嚴重并發癥，可引起顱內壓增高，腦血流量降低、灌注不足，導致局部腦組織缺血或遲發性腦損害，是自發性蛛網膜下腔出血患者致死和致殘的首要原因。CVS的發生機制尚不明確。本文將磷酸二酯酶（PDEs）與腦血管痙攣關系的研究進展綜述如下。

1 磷酸二酯酶抑制劑與血管平滑肌細胞中的cAMP和cGMP

血管內皮源性舒張因子［主要是前列環素、一氧化氮（NO）］作用于血管內皮細胞，激活腺苷酸環化酶（AC）、鳥苷酸環化酶（GC），從而水解三磷酸腺苷（ATP）、三磷酸鳥苷（GTP）生成環磷酸腺苷（cATP）和環磷酸鳥苷（cGMP），cAMP通過抑制蛋白激酶A（PKA）活性，使輕鏈肌球蛋白激酶（MLCK）活性下降，使血管平滑肌舒張；cGMP能關閉細胞膜上鈣通道，減少Ca2＋內流，同時激活肌漿網上鈣泵，使細胞內Ca2＋進人肌漿網內，從而使細胞內游離鈣減少，平滑肌舒張［1］。蛛網膜下腔出血（SAH）后由于血紅蛋白等物質刺激，NO、前列環素等舒張因子減少，且PDEs活性增強從而使血管平滑肌細胞中cAMP和cGMP生成減少，降解增加，使血管平滑肌細胞中cAMP和cGMP濃度降低，從而引起血管平滑肌收縮，導致腦血管痙攣［2］。

增加血管平滑肌細胞中cAMP和cGMP濃度可以緩解CVS，途徑主要是增加cAMP和cGMP合成（如增加NO、前列環素的量）、減少其降解（應用PDEs抑制劑）。臨床研究已表明［3］增加NO的量可以緩解SAH后CVS，如硝普鈉；同時也有研究表明［2］應用PDEs抑制劑后可以緩解SAH后CVS，如罌粟堿，兩者效果都較肯定。

國外學者對狗［4］、兔［5］SAH的模型進行研究，發現其基底動脈PDE5表達較對照組增加，應用PDE5抑制劑枸櫞酸西地那非（0.7 mg／kg，3次／d）后，腦血管造影證明CVS得到緩解，因此認為SAH后CVS發生與血管平滑肌細胞中PDE5表達增強有關，其抑制劑可以緩解CVS。而血管平滑肌細胞中PDEs表達增強可能是由于缺血缺氧導致血管平滑肌細胞內鈣超載，抑制AC、GC的活性，激活PDEs，導致細胞內cAMP和cGMP水平降低，從而導致CVS［6］。西地那非結構與cGMP相似，可通過競爭抑制cGMP和PDE5結合而使PDE5失活，減少cGMP水解，使cGMP濃度增高，舒張血管平滑肌。國外學者已將PDE3抑制劑米力農（0.05 mg／kg，1次／d）［7］、PDE5抑制劑西地那非（25 mg，1次／d）［8］應用于臨床，觀察其對SAH后CVS的影響，結果發現均能使血管擴張，緩解CVS，無不良反應，認為其在治療SAH后CVS方面安全有效。另外因PDEs抑制劑擴張血管，改善循環所以其在肺動脈高壓［9］、陽痿［10］等治療方面已經得到廣泛應用，并且效果肯定。

2 磷酸二酯酶抑制劑與免疫炎性反應

研究發現［11］免疫炎性反應在SAH后CVS的啟動和維持中發揮著重要作用，其中免疫炎癥細胞向顱內血管外浸潤在腦血管痙攣的發病機制中是關鍵因素之一。

對SAH后CVS的研究發現［12］許多細胞因子上調，主要包括細胞黏附分子（ICAM），核轉錄因子κB（NF-κB），腫瘤壞死因子α（TNF-α），以及IL-1α，IL-6，IL-8等，采取措施抑制這些細胞因子的上調可緩解CVS。應用抗炎藥物抑制炎性反應后發現［13］可以緩解SAH后CVS。以上證據均有力證明免疫炎性反應與CVS發生有關，抑制免疫炎性反應可緩解CVS。

在免疫炎癥細胞中，cAMP是重要的調節細胞活性和功能的細胞內信號分子，PDEs抑制劑抑制PDEs的活性，增高細胞內cAMP的濃度，通過蛋白激酶和蛋白磷酸化途徑，抑制嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、T細胞、單核巨噬細胞、肥大細胞等炎癥細胞的活性及相應炎性介質的釋放［14］。在所有的PDEs中與免疫炎性反應關系最密切的是PDE4，它是多種炎癥細胞中起主導作用的同工酶，在炎性反應中起重要作用［15］。

研究提示［14-16］，PDE4抑制劑具有明顯的抗免疫炎性反應的作用，已經廣泛應用于治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、過敏性鼻炎等疾病，并且效果較肯定。國外對狗SAH模型研究表明［17］，應用PDE4抑制劑咯里普蘭（0.5 mg／kg，3次／d）可緩解SAH后CVS，認為其作用機制一方面是使血管平滑肌細胞內cAMP含量升高，另一重要原因是其抑制免疫炎性反應，認為PDE4是PDEs中與腦血管舒縮活動有關的最主要亞型，PDE4抑制劑將會成為治療SAH后CVS的主要藥物。

3 磷酸二酯酶抑制劑與血小板的功能

SAH后初期，腦血管內膜因機械刺激、缺氧及自由基作用發生內皮細胞損傷，血小板粘附在受損的內皮細胞和裸露的內皮組織上，并釋放血管收縮物質（TXA2，5-HT），促進血小板聚集和血管收縮。研究表明［18］，顱內動脈瘤破裂引起SAH后發生CVS的患者血小板聚集性升高，且β-血栓球蛋白在CVS發生后數天增高，該研究提示，血小板可能在CVS早期階段被激活，激活的血小板可進一步形成微血栓，同時可釋放多種血管活性物質（如：TXA2和5-HT），從而引起CVS。已有研究表明［19］對SAH患者應用抗血小板制劑后，發現癥狀性CVS減輕，CT上的低密度區域以及造影性CVS的發生率都明顯低于安慰劑組，臨床預后也極大改善，說明血小板功能活化與SAH后CVS的發生有關，抑制血小板活化可緩解SAH后CVS。

PDEs抑制劑可以通過抑制PDEs活性減少cAMP降解，使血小板中cAMP濃度升高，從而抑制血小板聚集、釋放、形態變化、黏附性等，且能擴張血管。己酮可可堿［20］（非特異性PDEs抑制劑）阻斷血小板膜PDEs，增加cAMP和ATP水平，減少血小板偽足形成，刺激血管內皮釋放前列環素，而前列環素能促進血管擴張和血小板解聚、抗TXA2的作用。PDEs抑制劑［21-22］雙嘧達莫（25～50 mg，3次／d）、西洛他唑（100 mg，2次／d）是經典的抗血小板藥物，能抑制血小板聚集，防止微血管內血栓形成，改善血液的高粘高凝狀態，有助于改善循環，對糖尿病微循環的改善有很大幫助。

4 磷酸二酯酶抑制劑與平滑肌細胞增殖

SAH后CVS形態學觀察發現［23］腦血管中層平滑肌纖維化增厚，膠原水平增加，收縮蛋白缺失，纖維連接蛋白和纖維蛋白原增加，平滑肌細胞增殖，這可能是CVS持續存在的結果，也可能參與CVS的發生。血管平滑肌細胞增殖、血管壁重構主要與炎性反應釋放細胞因子、血小板激活聚集釋放血管活性物質、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及NO／PKG／cGMP通路有關，PDEs抑制劑可抑制以上反應而抑制平滑肌細胞增殖，從而緩解CVS。

SAH后免疫炎性反應激活，產生的多種炎癥介質、活性氧（ROS）以及NO減少均在外膜介導的血管重塑中起重要作用，可刺激血管平滑肌細胞增殖并向內膜移行［24］。PDEs抑制劑減少血管平滑肌細胞的增殖和黏附分子的表達，降低血管平滑肌細胞的通透性。研究表明［20］PDEs抑制劑己酮可可堿、西洛司特具有抗纖維化、抗膠原沉積、抑制體外培養的平滑肌細胞增殖的作用；抑制系膜細胞在血小板源性生長因子（PDGF）刺激下的增殖和膠原分泌，清除炎性細胞產生的反應性氧產物，減少膠原形成，進而阻止纖維化的發生。研究證實［22］人服用PDEs抑制劑雙嘧達莫后，抑制血管平滑肌增殖，其作用機制為抑制PDEs對cAMP和cGMP的降解，使其濃度升高，從而導致細胞周期停滯，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖。西洛他唑通過抗MAPK的作用，抑制內皮細胞和平滑肌細胞的增生，使管腔增大，進一步改善末梢循環，西洛他唑的這些作用使其在糖尿病病變（如間歇性跛行）的治療中發揮著重要作用［21］。

總之，PDEs抑制劑通過減少細胞內信號轉導的第二信使（cAMP、cGMP）的降解來調節血管平滑肌舒張，抑制免疫炎性反應、血小板活化聚集及血管平滑肌細胞增殖，進而緩解SAH后CVS。目前一部分PDEs抑制劑在血管性及免疫炎癥性疾病治療中已得到應用且效果較好，如冠心病、肺動脈高壓、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病。而在腦血管病方面，國內外學者研究較少，但從其作用機制可以推測PDEs抑制劑治療SAH后CVS具有可行性，但需進一步實驗證實。

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.042

2013-03-29）

鞠姜華，主治醫師，Email：jujianghua15＠126.com