中藥新藥臨床試驗倫理審查應關注的問題*

訾明杰，高 蕊 ，翁維良，李 濤，李 博，唐旭東

(中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會，北京 100091，drzimingjie@126.com)

中醫藥國際化進程需要中醫藥臨床研究按照國際通行準則進行，其倫理審查與一般臨床試驗審查要求是一致的，都需要審查臨床試驗的科學性、倫理性，在多中心的臨床試驗審查時需要審查項目在本中心的可實施性，同時在倫理審查時還應結合中藥特點關注相關倫理學問題。《WHO/TDR操作指南:支持草藥產品臨床試驗所必須的信息》中指出:中藥有其不同于化學藥物的特征，如多成分的混合物，正式研究前大量的人體使用。［1］此外還有辨證論治等特點，決定了中藥臨床試驗有別于其他臨床試驗。因此，中藥新藥的臨床試驗就顯得尤為重要和關鍵，其倫理審查也就更為復雜和特殊。中藥新藥臨床試驗倫理審查時除了關注一般臨床試驗中常見的科學和倫理問題，還需要關注以下問題。

1 正式研究前大量人體應用的安全性數據資料，尤其當藥物組成中含有毒飲片時更應如此

除依據國家相關法規規定需要審查的資料外，倫理委員會還需要關注申請人提交的關于試驗藥物在正式進入臨床試驗階段前的人體應用的安全性數據(尤其當藥物組成中含有毒飲片時)，這些數據不限于已經發表的各種文獻資料、專家驗案數據、醫生臨床實踐、醫案積累資料、古代文獻證據等，這是研究科學性、安全性的必要證據，也將為考量臨床試驗安全性提供必要的支持。《WHO/TDR操作指南:支持草藥產品臨床試驗所必須的信息》明確指出應進行有關文獻資源檢索以回顧既往人體使用或現有動物數據的草藥產品毒性。［1］中醫臨床中常用中藥、中成藥中不乏有毒成分的藥物，如大毒藥物生川烏、生附子;有毒藥物天南星、半夏;小毒藥物川楝子、吳茱萸、首烏等等。當以這些藥物研發成為中藥新藥進行臨床試驗時，倫理委員會應關注其研發過程中(臨床前)及臨床使用過程中毒性、不良反應等的文獻資料，并要求申辦方、主要研究者提供相關的資料和數據。國家食品藥品監督管理總局對中藥研發過程中的毒性資料也有明確的要求，例如國家食品藥品監督管理總局(CFDA)《關于印發天然藥物新藥研究技術要求的通知》。［2］如中藥的青黛丸，CFDA就其使用風險專門發布通告，［3］根據通告內容，倫理委員會審查干預措施中含青黛丸的試驗時，應關注其提供的用法用量的依據、生化指標檢測值的臨床報道等證據資料的細節。

2 臨床適應證有無證型設置的依據

不同階段的臨床試驗都有相應的研究目的，中藥新藥臨床試驗的不同階段同時有相應的適應證及證型的考慮。如Ⅱ期臨床試驗往往除了要對藥物的適應證、劑量、療程等做探索外，還需要考慮中藥新藥的中醫證型。倫理委員會審查時也需要結合藥物特點、前期臨床實踐、長期臨床醫案的經驗總結資料，審查臨床試驗的設計是否在辨證論治的基礎上選擇了合適的證型范圍;作為證型選擇依據的資料、證據是否充分。Ⅲ期臨床試驗的目的通常是基于Ⅱ期臨床試驗探索的結果進行確證性的研究，倫理委員會審查時就應根據申請審查提交的Ⅱ期臨床試驗探索結果，考慮Ⅲ期臨床試驗選擇的證型是否恰當，這是對中藥新藥試驗風險考慮的要點之一，也是中藥新藥倫理審查不同于一般臨床試驗的特點之一。如某新藥的組成中有補益陽氣的紅參、黃芪、杜仲等，或有以補益機體之陽為主的藥物時，其適應癥的證型就應為陽虛或陽氣虛的病癥，而那些有陰虛、陰虛發熱證型的受試者則不屬于納入范圍。這些內容的審查都與中醫藥理論和臨床實踐經驗密不可分，倫理委員需要有扎實的中醫藥理論功底，同時還應具備豐富的臨床實踐經驗。

3 當與其他藥物(特別是化學藥)聯合應用時，藥物之間的相互作用及安全性問題

藥物的相互作用往往是臨床試驗安全性的重要問題之一。當中藥與其他藥物尤其是與化學藥聯合應用時，往往不能完全或清晰闡明藥物之間的相互協同/拮抗作用，這些協同/拮抗作用常常是引起藥物安全性問題的重要原因，倫理委員會審查時應關注這些聯合應用可能產生的安全性問題。如含紅花、三七等活血化瘀中藥的治療藥物，在臨床試驗中與基礎用藥華法林、阿司匹林等藥物聯合使用時，應考慮活血的協同作用，同時應關注安全性指標如凝血功能等情況。CFDA非常重視藥物聯合使用的安全性問題，經常在其網站公布藥品不良反應信息。因此，這需要研究者、倫理委員會的共同關注及努力。

同時，與其他藥物(特別是化學藥)聯合使用時，倫理委員會還應關注方案中是否考慮了可能出現的合并用藥的風險，這樣的考慮應該以“應急預案”或“中止標準”出現，并在知情同意書中充分告知患者。這也是具體保護受試者的措施之一。

4 用藥劑量及療程探索的依據

臨床試驗中的中藥新藥的用藥劑量和療程一般是根據藥物正式進入臨床前大量人體應用的經驗及藥物制劑過程中生藥含量等因素制定的，倫理審查時應關注申請人提交的這些臨床前人體應用數據是否可靠，從而審查用藥劑量及療程探索是否具有科學性、安全性。在臨床試驗的不同階段，對用藥劑量和療程的研究目標是不同的，一般在Ⅰ期正常人體測試階段，基于臨床前動物試驗的數據來評估藥物的安全性和耐受性，并初步探索藥物的劑量范圍;Ⅱ期臨床試驗的Ⅱa期、或Ⅱb期將探索不同劑量、不同療程;Ш期臨床試驗往往是確證性的研究。這三期需要倫理委員會根據不同試驗階段，結合疾病的特點和藥物的特性，審查相應的證據性資料。對于超過藥典或日常應用中的大劑量中藥飲片，倫理委員會應審查其有無超劑量應用的依據，以及臨床應用的可操作性。倫理委員應對藥物的安全劑量及使用范圍有充分的了解和認識，并具備良好的中醫藥基本知識。

5 結合療效評價方法(證候療效或疾病療效)評估受益與風險

倫理委員會的重要職責之一是評估臨床試驗的風險和受益。風險與受益評估不是一個技術性評估，它通常取決于社會通行的標準和受試者對風險和受益的判斷，不同的倫理委員會可能對某一具體試驗的風險和受益的評估結果有不同。風險有包括來自臨床治療過程中產生的醫療風險和來自臨床試驗的風險，倫理委員會需要考量的是試驗風險，同時需要結合受試者的特征和臨床特點，這使得考量風險和受益時又有實際的難度。［4］倫理審查通過對風險的鑒別與評估，來確定風險已在可能的范圍內最小化;同時結合中醫臨床療效評價的方法(如證候療效/疾病療效)評估受試者預期的受益，從而確定風險與受益比是否合理。由于療效評價的方法是科研設計中的重要內容，所以倫理委員會要綜合考慮研究的整體性，并具備較高的科研素養，將中醫藥基本理論知識與科研方法學結合運用，考量、鑒別、評估臨床研究的實際風險與臨床治療風險。

臨床試驗的風險和受益不僅是初始審查需要考量的重要內容，在臨床試驗執行中，還需要通過跟蹤審查對受試者的風險和受益進行持續倫理審查和評估。倫理委員會將審查申請人提交的年度進展報告，該報告中至少應包含受試者入組情況、嚴重不良事件發生情況，研究是否有新進展以及對現有研究的影響等，通過審查這些內容以判斷研究對受試者的風險是否有改變。

6 試驗藥物的輔料(摻和物)是否符合相關標準

藥用輔料是藥品的重要組成部分，直接影響藥品的質量。一直以來，CFDA對藥用輔料生產、使用、監管有明確的規定，倫理委員會在審查臨床試驗方案的同時，應關注臨床試驗用藥物(含對照藥物)的檢測報告，以進一步審查臨床試驗的風險。相關的標準在CFDA 的網站(http://www.sda.gov.cn)可以查詢到。

7 選擇安慰劑作為對照的倫理要求

根據國際醫學科學組織委員會(CIMOS)、《人體生物醫學研究國際道德指南》及2008年世界醫學會韓國首爾會議對《赫爾辛基宣言》補充和修訂的倫理原則，臨床試驗的對照選擇應符合如下要求:一般而言，診斷、治療或預防性干預試驗中對照組的受試者，應得到公認有效的干預;某些情況下，使用一個替代的對照，如安慰劑或“不治療”，在倫理學上是可接受的，但應非常審慎。安慰劑可用于:①當前沒有公認有效的干預措施時;②有充分的理由表明必須使用安慰劑來確定一種干預措施的有效性或安全性，并且如果采用其他公認有效的干預作為對照將會產生科學上不可靠的結果，而使用安慰劑不會增加受試者任何嚴重的，或不可逆損害的風險時。安慰劑使用必須極其謹慎。倫理委員會需要格外關注安慰劑使用的安全性、必要性、可操作性等具體細節。

如心血管項目臨床試驗，倫理審查的焦點不僅集中在運動平板試驗可能帶來的風險，還要特別關注心血管疾病的臨床試驗是否可以采用安慰劑作對照。CFDA在2011年發布《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛和女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則》時明確指出:“對于限定于冠心病穩定性勞力性心絞痛分級I、Ⅱ級的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎治療下，用安慰劑對照是可行的。”這就提示安慰劑作對照項目的倫理審查，應著重關注安慰劑的選用是否有相應的應急措施和保護措施，而不應一概而論。

8 改變中藥傳統給藥途徑或功能主治的藥物臨床試驗

有些臨床試驗的試驗用藥不是藥物傳統的給藥途徑或傳統的功能主治，這就需要關注改變給藥途徑或功能主治的藥物是否安全可靠;是否具有可靠的安全性數據或證據;并且同時需要關注該藥物原有的藥性是否被改變;是否會對人體產生不良反應。如葛根與葛根素;黃芪與黃芪皂苷;人參與人參皂苷;紅花與紅花黃色素等。

9 自命名、自擬方的中藥復方制劑的臨床試驗

在中藥臨床試驗中還有一類試驗，是臨床研究者經過多年反復實踐總結出的中藥復方，經過加工制劑后，賦予新的名稱或藥名，應用于臨床試驗，希望通過臨床試驗來獲取數據資料以便進一步研發。倫理委員會審查這樣的研究項目時，首先應了解其是否符合國家藥品生產、注冊等相關法規，并對其研究意圖進行深入了解。這也是現實工作中需要考慮的內容之一。

醫學科學研究的根本目的是發展醫學科學，更好地為防病治病、增進人類的身心健康服務。近年來，隨著循證醫學的興起，強調任何醫療決策都應遵循和應用當前最好的科學證據，因此對臨床試驗的要求越來越高。遵循倫理原則，參照國際標準，是中醫藥不斷發展走向國際化的關鍵內容之一。倫理委員會肩負著保證受試者的尊嚴、權利、安全和健康的職責，隨著醫學科學的進步，臨床試驗也越來越復雜，倫理委員除了必須具有中醫藥專門知識，特別是將中醫藥基礎理論與科研方法結合運用、理解中藥新藥的臨床試驗，并不斷學習、加強培訓、深入探討中藥新藥臨床試驗的科學設計、倫理設計，以及研究所涉及的統計、試驗質量管理等方面的知識，只有這樣才能切實保護受試者的權益與安全。

［1］ 汪秀琴，熊寧寧，卜擎燕，等.WHO/TDR操作指南:支持草藥產品臨床試驗所必須的信息［J］.中國臨床藥理學與治療學，2007，12(5):582－585

［2] 國家食品藥品監督管理總局.關于印發天然藥物新藥研究技術要求的通知［Z］.國食藥監注［2013］，7 號.

［3] 國家食品藥品監督管理總局.藥品不良反應信息通報［EB/OL］.http://www.cdr.gov.cn/xxtb_255/ypblfyxxtb/201305/t20130530_5481.html，(2013－05－30)［2013－12－20］.

［4] 汪秀琴，熊寧寧，劉沈林，等.臨床試驗的倫理審查:風險與受益分析［J］.中國臨床藥理學與治療學，2003，8(6):718 －720.