抗結核藥物肝毒性危險因素分析

王建云賈 忠 吳 斌 牛晨霞李 赟

1 蘭州市肺科醫院感染科，甘肅 蘭州 730046；2 蘭州市肝病研究所，甘肅 蘭州 730050

流行病學

抗結核藥物肝毒性危險因素分析

王建云1賈 忠1吳 斌2牛晨霞1李 赟1

1 蘭州市肺科醫院感染科，甘肅 蘭州 730046；2 蘭州市肝病研究所，甘肅 蘭州 730050

目的了解抗結核藥物導致肝損害的危險因素，為在治療中合理采取護肝措施提供依據。

抗結核藥物；肝損害；結核病；DILI

結核病是目前全球性的健康問題。我國的結核病疾病負擔重，根據2000年全國結核病流行病學抽樣調查［1］結果，我國有5.5億人感染肺結核，450萬人患活動性肺結核，每年因結核病死亡數達13萬。

結核病治療中，抗結核藥物最常見的不良反應為藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI），也是導致DILI最常見的因素之一。DILI往往導致抗結核治療失敗，研究抗結核藥物致DILI的危險因素有助于指導臨床用藥。以往研究對危險因素進行了探索，但并未對疾病嚴重程度和是否使用保肝藥等因素進行分析。本文通過對在我院接受結合治療患者的肝損害情況進行回顧，從而進一步分析抗結核藥物致DILI的危險因素，以期更合理地治療結合。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用回顧性病例對照研究方法，對2005年1月至2010年12月在本院住院治療的依據結核病診斷標準［2］確診為肺結核病的初治患者進行分析。共收集患者資料757例，男性466例，女性291例；年齡1～85歲，平均39.7歲，中位年齡36歲；漢族685例，回族53例，其他民族19例；79例既往患有肝炎。上述患者在接受化療前肝功能結果正常，化療后每月至少查一次肝功能。

1.2 結核病化療方案

根據WHO推薦的結核病化療方案，異煙肼（H）0.4 g，每日一次；利福平（R） 0.45 g，每日一次；吡嗪酰胺（Z）1.5 g，每日一次；乙胺丁醇（E）0.75 g，每日一次，即2HRZE/4HR。

1.3 診斷標準

肝損害診斷標準：化療開始時化驗肝功能指標均正常，在治療過程中出現血清谷丙轉氨酶（SGPT）≥2倍正常值上限和/或總膽紅素≥17.1 μmol/L，排除其它原因引起的肝損害，則認為是抗結核藥所致肝損害；如總膽紅素≥171 μmol/L出現嚴重的消化道癥狀，如頻繁的惡心、嘔吐，則認為是重度肝損害。低蛋白血癥：血清白蛋白（ALB）＜35 g/L定義為低蛋白血癥。

1.4 資料收集

資料內容包括患者年齡、性別、民族、吸煙史、酗酒史、肺野病變數、空洞情況、低蛋白血癥、基礎肝病、保肝藥物使用等，各因素賦值見表1。

1.5 統計分析

結核病患者在6個月的觀察期內發生肝損傷者歸為病例組，未發生肝損傷者歸為對照組。對所收集資料使用非條件logistic回歸分別進行單因素和多因素分析，計算各因素的比值比（OR值）和95%置信區間（95%CI）。檢驗水準α=0.05。多因素分析采用后退法，排除水平為0.10。三分類及以上自變量設為啞變量進入方程。資料分析使用SPSS 22完成。

2 結果

2.1 患者出現肝損害情況

757例結核患者在治療過程中，有117例出現肝損傷，占15.5%。466例男性患者中，80例出現肝損傷，占男性的17.2%；291例女性患者中，37例出現肝損傷，占女性的12.7%。不同民族、吸煙史等因素分組中出現肝損傷的比例見表2。

2.2 肝損害危險因素分析

2.2.1 單因素分析 單因素分析結果中，既往吸煙（OR值為1.69，95%CI 1.10-2.59， P=0.02）、有低蛋白血癥（OR值為1.66，95%CI 1.12-2.47，P=0.01）的患者在接受結合治療中出現肝損害的風險增加，而使用保肝藥物的患者則能降低風險。

2.2.2 多因素分析 根據單因素的分析結果，將上述影響因素采用后退篩選法引入多元logistic方程，結果見表3。有吸煙史、肺野病變數≥4和有低蛋白血癥是藥物致肝損傷的危險因素，而使用保肝藥則是保護因素。

3 討論

抗結核藥致肝損害在結核病化療中較常見，我國抗結核藥物不良反應發生率為12.62%，其中肝損害的合計發生率為11.90%，中位發生率為15.66%［3］。本文回顧分析的757例患者中有15.5%發生肝損害，與中位發生率接近。

對于抗結核藥物引起肝損害的多因素研究，國內文獻較少。肖清華等［4］研究1999年1月～2003年12月確診的結核患者共376例進行單因素和多因素逐步回歸分析，在多因素分析中，既往肝炎病史、糖尿病史、乙肝病毒標志物陽性、年齡60歲以上、酒精依賴等因素有顯著性意義。楊慧媛等［5］研究認為大多數抗結核藥物的肝毒性是劑量依賴性的，部分與藥物的超敏反應有關；老年、營養不良、嗜酒、慢乙酰化表型、攜帶乙肝病毒或既往有肝病以及嚴重結核病是公認的危險因素。馬嶼等［6］研究對1998年1月至2002年7月期間在結核科門診接受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺治療的471例活動性結核病人進行前瞻性隊列分析；認為肝毒性反應的危險因素包括高齡、慢性肝病、酗酒或濫用藥物或營養不良。本文的研究發現有吸煙史、肺野病變數≥4和有低蛋白血癥是藥物致肝損傷的危險因素，說明結核病變的嚴重程度及低蛋白血癥將增加患者接受抗結核藥物治療中發生肝損傷的風險。而使用保肝藥則是保護因素，即在可以使用保肝藥來預防肝損害或降低發生風險。本文未發現嗜酒、既往有肝病等因素與藥物致肝損害有關聯，可能的原因是在對患者進行區分時混雜。

結合已有研究和本文的結果可以初步認為，高齡、有吸煙史、低蛋白血癥和一般病毒標志物陽性、肺野病變數≥4的患者容易受到肝損害，應引起臨床醫師的注意，在治療時注意使用保肝藥等護肝措施，并盡量減少抗結核藥劑量。

表1 變量定義及賦值

表2 不同因素患者中出現肝損傷的情況

表3 各單因素分析

參考文獻

［1］全國結核病流行病學抽樣調查技術指導組.第四次全國結核病流行病學抽樣調查報告［J］.中華結核和呼吸雜志，2002（25）：224-227.

［2］張培元.肺結核診斷和治療指南［J］.中華結核和呼吸雜志，2001（24）：70-74.

［3］夏情情，詹思延.國內抗結核藥物不良反應發生率的綜合分析［J］.中華結核和呼吸雜志，2007（30）：419-423.

［4］肖清華，鄧澤珍，劉建湘，等.抗結核藥致肝損害危險因素分析［J］.中國抗生素雜志，2005（29）：760-761.

［5］楊慧媛，宋育林，許建明.抗結核藥物肝毒性研究現狀及其存在的問題［J］.安徽醫藥，2008（12）：289-293.

［6］馬嶼.抗結核藥物肝毒性反應的危險因素及其影響［J］.國際結核病與肺部疾病雜志中文版，2005（8）：28.

R978．3

B

1674-9316（2014）12-0001-04

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．12．001

方法2005年1月至2010年12月確診的初治結核患者共757例進行分析，采用非條件logistic回歸模型分別進行單因素和多因素回歸，并計算相應OR值及95%置信區間。

結果15．5%的患者在抗結核治療中出現肝損害，多因素分析結果表明有吸煙史、肺野病變數多、低蛋白血癥是抗結核藥物致肝損害的危險因素，而保肝藥的使用則是保護因素。

結論肺野病變數多、低蛋白血癥會增加接受抗結核藥物治療患者發生肝損害的風險，可以使用保肝藥來降低這一風險。