兒童急性腹瀉輔助治療的研究進展

李滿元 劉衛東 許崇波

1.大連大學醫學院，遼寧大連 116622；2.遼寧省錦州市婦嬰醫院，遼寧錦州 121000；3.遼寧省錦州市緊急醫療救援中心，遼寧錦州 121000

急性腹瀉病在發達國家和發展中國家都是一個重大的公共衛生問題，特別是在發展中國家，急性腹瀉是導致兒童死亡的重要病因，2004年大約有150萬的5歲以下兒童死亡。2歲以內兒童腹瀉死亡占80%。急性腹瀉是指14 d內每天3次或者多次地產生水樣便，這些糞便中不含大量血液或黏液。如果糞便中含有大量血液或黏液，應診斷為痢疾。世界衛生組織（WHO）強調：孩子是否患有腹瀉病。父母對孩子的觀察能力至關重要，最初要觀察的是糞便一致性方面的突然變化，而不是糞便次數的增加[1]。

急性腹瀉的主要病原體包括細菌、病毒、寄生蟲等，其中90%腹瀉的死亡是由于衛生條件設施差造成的。急性腹瀉的治療目標是防止脫水和營養丟失，并減少腹瀉的持續時間和嚴重程度。WHO建議使用口服與補液結合的治療方法。世界胃腸病組織（WGO）治療指南認為使用消旋卡多曲可以減少糞便排泄量。推薦的治療方案是提供口服補液和繼續喂養。口服補液有效地減輕脫水，微量營養和益生菌輔助治療以及止瀉劑的應用具有臨床治療效果。本文主要介紹兒童急性腹瀉的病原學、流行病學以及輔助治療的研究進展，為改善及治療兒童急性腹瀉提供參考依據。

1 兒童急性腹瀉的病原學

急性傳染性腹瀉是由各種病毒、細菌、寄生蟲等病原體引起。由于檢測方法局限、工作條件差和人員技術水平低等多方面原因，在實際檢驗中有40%患者檢測不出病原體。根據檢查出來的病原體統計，冬季多數是病毒感染，夏季多數是細菌感染。輪狀病毒感染是兒童急性病毒性腹瀉的主要病因，輪狀病毒感染主要引起水樣便，有時會導致嚴重脫水[2]。2008年WHO統計，輪狀病毒感染導致5歲以下兒童死亡達453 000人，占腹瀉死亡的37%[3]。諾如病毒具有很強的傳染性，它是一個新發現感染腸道的病毒，被認為是非細菌性腸炎的重要病因[4]。其他病毒性腹瀉病原體包括如腺病毒、星狀病毒、柯薩奇病毒、小圓病毒、杯狀病毒等[5]。細菌性腹瀉病原體以志賀菌、傷寒副沙門菌、霍亂弧菌、副霍亂弧菌、大腸桿菌及空腸彎曲菌感染為主[6]。寄生蟲性腹瀉病原體以阿米巴原蟲感染為主，且感染后很難得到根本性治療[7]。這些不同病原體感染的部位是胃腸道的不同部位，而且產生不同的臨床癥狀。

感染性腹瀉最危險的臨床癥狀是脫水，這是導致腹瀉死亡的重要原因，主要發生在嬰幼兒和兒童。腹瀉期間所發生的脫水程度與身體總液量反向相關，特別是1～2歲兒童患急性腹瀉是非常危險的，很容易造成死亡[8]。在發展中國家，由于兒童營養不良，可增加急性腹瀉感染的風險性。嚴重的營養不良，特別是惡性營養不良，也可能是導致兒童腹瀉的間接原因。如果腹瀉持續數天，由于氨基酸和糖吸收障礙，就會導致兒童營養不良。在發生腹瀉期間內，由于水分和電解質（鈉、氯、鉀、碳酸氫鹽）流失而形成水樣便。水分和電解質也通過嘔吐物、汗液、尿液和呼吸流失。如果不能及時補充水分和電解質，讓這種情況繼續發展下去，就會發生脫水現象[9]。從病理生理學角度來看，脫水來自一個傳染性病原體和腸上皮細胞之間以及與底層中存在的細菌固有層的相互作用[10]。由于引起腹瀉的病原體不同，腹瀉脫水的機制也不同，這主要取決于特定腸上皮細胞與病原體相互作用的結果。無論引起腹瀉的最初病因是什么，脫水的結果都會導致腸道吸收和分泌失衡，抑制絨毛上皮吸收，增強隱窩細胞分泌，其結果就是導致水分與電解質的流失[11]。

2 兒童急性腹瀉的流行病學

在發展中國家，急性腹瀉是導致兒童死亡的一個重要原因，也是導致營養不良的重要因素。各種感染性兒童腹瀉對兒童都有潛在的生命威脅，兒童急性腸胃炎是導致兒童死亡的首要病因。在2000～2003年間，5歲以下兒童死亡中，有18%因急性腹瀉致死。在兒童急性胃腸炎發病頻繁地區，因為無法獲得干凈的水而發生腹瀉[12]。據統計全世界約88%的腹瀉死亡是由于不衛生的飲用水、衛生設施不足和衛生條件差造成的。在2004年死亡人數大約由500萬下降到150萬，但是腹瀉仍然是位居肺炎之后兒童死亡率的第二大原因[13]。感染性腹瀉在世界大部分地區仍是重要的醫學難題，疫苗的應用是兒童腹瀉下降的一個重要因素。2006年和2009年，WHO向所有國家推薦并使用輪狀病毒（RV）疫苗，用于預防腹瀉的發生。由于輪狀病毒疫苗的使用，兒童腹瀉死亡率大幅下降。特別是在低死亡率的國家，疫苗使用效果更加明顯，如在2008年輪狀病毒流行季節的美國，急性腹瀉住院率為每1萬名兒童中有55.5人。與2000～2006年接種疫苗前相比，急性腹瀉住院率下降了10%～25%[14]。在薩爾瓦多國家，5歲以下兒童住院率與疫苗接種前相比下降了69%～81%。然而在其他國家中接種RV疫苗對住院率的影響較低，在墨西哥接種RV疫苗只減少住院率11%～40%，在中國接種RV5疫苗或RV1疫苗預防輪狀病毒腹瀉有效率達75%以上，預防嚴重輪狀病毒腸胃炎的有效率達98%以上。

3 兒童急性腹瀉的治療

3.1 口服補液治療

兒童被診斷為急性腹瀉時，應做好臨床癥狀記錄，并且以排除糞便中帶有血液的病例，然后再制定急性感染性腹瀉的治療方案。在確定不是細菌感染的前提下，不提倡使用抗生素治療，否則會導致抗生素耐藥的風險。在沒用得到實驗室檢測病原體結果的情況下，可以根據臨床癥狀進行有效治療，同時對治療情況做進一步評估。

WHO制定的兒童急性腹瀉治療方案是：①防止脫水；②治療脫水；③防止營養破壞；④減少腹瀉的持續時間和嚴重程度[15]。對治療急性傳染性腹瀉，尤其是在兒童處于脫水危險時，主要治療方法是補水，并繼續喂養。在脫水進一步發展并且必需用藥物治療的情況下，可以通過靜脈途徑進行流體給藥。WHO在治療兒童急性腹瀉方面的指導性建議是立即補液（2009年WHO/UNICEF組織的聯合口服補鹽配方：葡萄糖 5 mmol/L、鈉 75 mmol/L、氯化物 65 mmol/L、鉀 20 mmol/L、檸檬酸鹽 10 mmol/L、滲透壓摩爾濃度245 mmol/L），同時包括糾正電解質的治療方案，維護母乳喂養，或在腹瀉發作早期喂養。補液可以進行口服補液（ORS），口服補液主要是把葡萄糖和電解質鹽成分溶解在水中的混合物。

WHO和聯合國兒童基金會（UNICEF）規定：不管是什么病因引起的兒童急性腹瀉，超過90%的情況下，口服補液都可以安全和有效地治療急性腹瀉[15]。口服補液在小腸內吸收，能補充大量腹瀉時隨糞便排泄丟失的水分和電解質。口服補液適用于家庭治療，以防止兒童發生脫水。早期使用口服補液，可以降低急性腹瀉危及兒童生命并發癥的風險。雖然使用用口服補液可以明顯降低兒童的死亡率，但是這種治療方案仍然未得到普遍使用。在發展中國家只有33%的急性腹瀉兒童接受口服補液治療[16]。口服補液能有效解決脫水，但對排便次數、腹瀉持續時間、伴隨如腹痛等臨床癥狀都沒有明顯改變[17]。在這情況下，輔助治療（如補充微量元素鋅、益生菌、止瀉劑、抗分泌劑等）可以為使用口服補液治療急性輕度或中度感染性腹瀉提供一個安全的補充，從而減少臨床癥狀的持續時間和嚴重程度[18]。

3.2 止瀉藥治療

2008年，歐洲兒科胃腸病學學會、肝病和營養歐洲兒科傳染病學會聯合工作組共同制定了兒童急性腹瀉止瀉藥的使用指南。作為一種輔助治療方案，強調這些止瀉藥可以在家庭中使用，而且很少或根本不需要醫務人員的監督[19]。患者應符合如下標準：①安全和耐受性良好；②可以結合口服補液同時使用；③不管是哪種病因引起的腹瀉都是一種有效的輔助治療。止瀉劑符合上述這些標準，如洛哌丁胺、抑酸劑消旋卡多曲、益生菌和吸附劑洋芫荽黃洛哌丁胺，這些藥物對成人的慢些腹瀉和12歲以下的兒童急性腹瀉都有治療作用[20]。

洛哌丁胺是一種人工合成片類激動劑，可以激活大腸肌間神經叢μ受體，μ受體位于突觸前副交感神經一端的膽堿能神經，可以支配腸道通暢肌肉對平滑肌的收縮。洛哌丁胺在其胃腸道吸收，其血藥濃度達峰時間是：膠囊為5 h，口服液為2.5 h。在尿液排泄1%～2%時，糞便中含藥物量為25%～30%，其消除半衰期為11 h。洛哌丁胺是CYP3A4同工酶底物，通過細胞色素P450系統進行代謝。在美國，洛哌丁胺是經FDA認可并在2歲以上腹瀉兒童中使用。如果細菌感染引起的腹瀉（例如可見血便、痢疾、急性結腸炎等），不應使用洛呱丁胺[21]。

消旋卡多曲用于成人和兒童急性腹瀉的對癥治療。消旋卡多曲是一個腦啡肽酶抑制劑，腦啡肽酶可降解腦啡肽。消旋卡多曲可選擇性、可逆性的抑制腦啡肽酶，從而保護內源性腦啡肽免受降解，延長消化道內源性腦啡肽的生理活性，減少水分和電解質的過度分泌。洛哌丁胺主要激活高密度分泌上皮細胞上的μ亞型阿片受體，這些激活受體可導致電解質分泌減少。由于受體細胞內cAMP的減少，進而抑制腦啡肽[22]。鑒于洛派丁胺的止瀉作用主要是通過μ受體介導而降低腸胃蠕動，而消旋卡多曲本質上是通過δ受體介導的抑酸作用。消旋卡多曲是通過口服途徑給藥，迅速被吸收并轉換為血漿中的四氧噻吩，大約1 h后，血漿中四氫噻吩濃度達到最大，此時四氫噻吩通過血腦屏障。正是由于這個原因，口服消旋卡多曲呈現出最小集中介導阿片作用[23]。四氫噻吩代謝成無活性代謝產物后從尿中排除。Eberlin等[23]對消旋卡多曲作為一種口服補液的輔助治療兒童急性胃腸炎的有效性和安全性進行了分析，主要檢測指標是糞便排泄量是否減少，這是在急性腹瀉臨床實驗中最客觀且最相關的檢測指標，結果消旋卡多曲治療組的糞便量減少約50%。隨后對9個隨機臨床試驗組共計1384例患者病例進行了分析，比較了安慰劑與消旋卡多曲作為口服補液輔助治療的效果，結果顯示消旋卡多曲臨床治療的優點在于可縮短腹瀉持續時間和糞便排泄量（只選擇這2項評估指標）[24]，同時在整個實驗過程中，沒有發現消旋卡多曲治療組的不良反應，證明消旋卡多曲是安全的。在消旋卡多曲治療組的患者中，其安全性與使用安慰劑實驗組的結果類似，且低于洛哌丁胺實驗組，特別是沒有發生呼吸抑制的跡象。英國醫保機構認為，消旋卡多曲輔助治療的效果更加，且與單獨使用口服補液法治療兒童急性腹瀉相比成本更低。

3.3 益生菌治療

益生菌治療的機制被認為是益生菌與病源微生物在腸道中爭奪營養與黏附地位有關，并且可能分泌出抑制病源微生物生長的分泌物有關。益生菌微生物通常以芽孢形式存在，芽孢能夠適應胃的高酸性環境，但這些益生菌不能在胃腸道生存，補充停止幾天之后，便從糞便中排出[25]。

益生菌治療的主要用于細菌感染性腹瀉的治療和預防，對于大多數益生菌來說，其療效并沒有得到任何證實。但對已經評估的益生菌治療急性感染性腹瀉的效果來看，只有兩種益生菌在臨床治療兒童急性感染性腹瀉有統計學上的意義，其治療效果顯著[26]。這兩種益生菌就是布拉酵母和乳桿菌，它們在兒童腹瀉持續時間和糞便一致性方面有效，但糞便排出沒有太大效果。雖然益生菌不存在重要安全問題，但假設這些微生物逃離“受保護”的腸道環境和通過生物體傳播，還是有導致敗血癥發生或深部組織感染的可能性，具有潛在的理論風險。因為益生菌有可能釋放毒素，損害機體。對于部分益生菌菌種來講，有證據表明，在腸道內益生菌可能產生耐藥性，發生抵抗轉換，抵制抗生素治療，尤其是羅伊乳酸菌和屎腸球菌可以發展成致病菌[27]。

3.4 洋芫荽黃素治療

洋芫荽黃素是一種黏性吸附礦物質，用于治療急性和慢性腹瀉。它是一種天然的多層黏土，屬于雙八面體蒙脫石類，由一個雙鋁鎂和硅酸鹽平行排列在單張中組成。洋芫荽黃素通過口服途徑給藥，它不會被攝取物吸收，但在腸腔中起作用。洋芫荽黃素成分保持不變，并在給藥16 h之后隨糞便排出[28]。

洋芫荽黃素已被證明有一些藥理學性質，這可能是對急性腹瀉的治療有利。洋芫荽黃素可以吸附細菌毒素、細菌、病毒、膽鹽以及溶解卵磷脂，這些包括腸道病原體（如大腸桿菌、輪狀病毒、冠狀病毒等）以及細菌毒（如A型產氣莢膜梭菌腸毒素）。研究結果表明，首先，洋芫荽黃素可以降低結腸中微生物發酵過程產生的氫。其次，由于洋芫荽黃素是多層結構，具有強大的涂層性能，可以保留黏液層的完整性，使腸上皮細胞抵抗內源性（如胃蛋白酶和膽汁鹽）或外源性（如細菌毒素，非甾體抗炎藥和酒精）物質刺激，這些實驗結果已經在動物模型和臨床治療中得到證實。第三，洋芫荽黃素可能影響腸道的通透性和電解質通量，這也許是對胃腸道上皮細胞起保護作用的結果，實驗結果已經在急性腹瀉患兒治療中觀察到。最后，洋芫荽黃素可能對腸道炎癥有一定的保護作用，可以抑制上皮細胞分泌IL-8和腫瘤壞死因子，減少炎癥發生[28]。

4 兒童急性腹瀉的治療指南

世界多個醫療組織頒布了治療兒童急性腹瀉的實踐指南。2005年WHO的頒布的指南重點在于使用口服補液治療癥狀較輕的兒童急性腹瀉，同時補鋅，這些準則是在止瀉藥治療沒有實際效果的前提下采取的治療方案[29]。近年來，WHO建議系統地接種輪狀病毒疫苗，為了預防并減少兒童急性感染性腹瀉的發病率[30]。在發展中國家和發達國家，輪狀病毒疫苗免疫可以提供有效地保護而避免發生嚴重的胃腸炎，并且可以減少腹瀉的嚴重程度，從而降低死亡率和住院率。但是輪狀病毒疫苗免疫并不能縮短腹瀉的治療時間，也不能保護由它細菌引起的胃腸炎。

2008年WGO在遵循WHO的指導下，制定了治療兒童急性腹瀉的實踐指南。①該組織不建議在2歲以下兒童急性腹瀉治療中使用洛派丁胺；②消旋卡多曲和水楊酸鉍在減少糞便排泄量方面具有明顯作用；③洋芫荽黃素療效的證據還不足；④現有的實驗和臨床數據支持使用特殊益生菌菌株治療和預防兒童輪狀病毒腹瀉，但需要防止益生菌菌株之間的生物風險[31]。

5 小結

兒童急性腹瀉治療需要大量醫療費用，這是一個重大的公共衛生負擔，既是個人家庭的負擔，也是公共衛生組織的負擔。盡管世界各國在公共衛生服務有顯著改善，在發展中國家腹瀉疾病仍然會導致兒童死亡，它對兒童在身體成長和智力發育方面還具有長期的不良影響。改進脫水的口服補液和維持良好營養狀況是治療兒童急性腹瀉的主要目標，使用輔助藥物的安全性和有效性已經獲得良好的評估，并且可以用來減少兒童急性腹瀉的嚴重程度和持續時間，但不會涉及兒童住院率和死亡率。

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