風濕病免疫抑制劑治療致乙肝病毒再激活的臨床觀察

高利霞等

[摘要] 目的 探討風濕病患者使用免疫抑制劑過程中乙肝病毒再激活的發生情況及抗病毒治療的效果。 方法 26例風濕病患者被分為三組，HBV復制組（HBsAg陽性+HBV-DNA陽性）：免疫抑制劑治療前1周加用抗病毒藥拉米夫定100 mg/d；HBV無復制組（HBsAg陽性+HBV-DNA陰性）：免疫抑制劑治療前先不加抗病毒藥物，隨訪中如出現HBV-DNA轉陽則加用抗病毒藥拉米夫定100 mg/d治療，既往暴露組（HBsAg陰性+抗HBc陽性）：隨訪中出現HBsAg或HBV-DNA轉陽加用抗病毒治療。 結果 HBV復制組11/13出現HBV-DNA轉陰；HBV無復制組 4/11出現HBV-DNA轉陽；既往暴露組1/2出現HBV-DNA轉陽，這5例發生再激活的患者予拉米夫定治療后HBV-DNA均轉陰。 結論 合并乙型病毒性肝炎的風濕病患者使用免疫抑制劑治療可能會導致HBV再激活，一旦出現再激活則需及時采取抗病毒治療。對于HBsAg陽性同時HBV-DNA陰性的風濕病患者，免疫抑制劑治療前可能需要進行預防性抗病毒治療。不能忽視既往暴露的患者，需密切監測乙肝兩對半及HBV-DNA的變化。

[關鍵詞] 風濕病；免疫抑制；乙肝病毒；再激活

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）03-0142-04

風濕性疾病是一種常見的系統性疾病，如不及時采取有效的藥物治療，會導致全身多臟器的損害，嚴重者危及生命。目前主要的治療藥物為免疫抑制劑，且其中的糖皮質激素是治療的基礎藥物。研究已證明免疫抑制劑會改變機體的免疫功能狀態，可能會使處于靜止狀態或低水平復制狀態的病毒重新活躍復制，即再激活。我國是一個乙型病毒性肝炎高發區，總人口中70%～90%曾感染乙型肝炎病毒（HBV）[1]，一些存在慢性HBV感染或既往暴露于HBV的風濕病患者免疫抑制劑的使用是必須面對的現實，治療上往往很矛盾，理應引起我們的高度重視。本文旨在探討風濕病患者使用免疫抑制劑過程中乙肝病毒再激活的發生情況及抗病毒治療的效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年7月～2012年3月間在我院風濕免疫科門診及住院的患者共26例，其中男11例，女15例，年齡13～61歲，平均36.4歲。包括類風濕性關節炎（RA）6例、系統性紅斑狼瘡（SLE）8例、強直性脊柱炎（AS）6例、硬皮病（SSc）2例、混合性結締組織病（MCTD）1例、成人Still病（AOSD）3例。

1.2入選及分組標準

所有患者的診斷均符合2005年6月人民衛生出版社出版的《臨床診療指南——風濕病分冊》診斷標準。所有患者治療前常規查肝炎全套、乙肝兩對半（采用ELASA法）、肝功能及HBV-DNA（采用熒光定量聚合酶鏈反應法，單位：拷貝/mL），根據結果分為三組：①HBV復制組：HBsAg陽性+HBV-DNA陽性（HBV-DNA>500）組13例；②HBV無復制組：HBsAg陽性+HBV-DNA陰性（HBV-DNA<500）組11例；③既往暴露組：HBsAg陰性+抗HBc陽性組2例。

1.3排除標準

①甲肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、庚肝病毒等重疊感染；②自身免疫性肝炎，嚴重脂肪肝或酒精性肝炎等可以引起肝功能損害的疾病；③免疫缺陷病；④肺結核。

1.4藥物使用情況

糖皮質激素（為廣義的免疫抑制劑）和免疫抑制劑為風濕病的基本用藥，上述所有患者因病情需要均需使用兩種免疫抑制劑聯合治療。糖皮質激素及用法：潑尼松（0.5～1）mg/（kg·d）；免疫抑制劑及用法：甲氨蝶呤 10 mg qw、環磷酰胺 0.5/2 w、柳氮磺吡啶 0.75 bid、羥氯喹 0.2 bid、硫唑嘌呤 50 mg qd。

1.5治療方法

HBV復制組免疫抑制劑治療前一周加用拉米夫定；HBV無復制組免疫抑制劑治療前不加用抗病毒藥物，隨訪中如出現HBV-DNA轉陽則加用抗病毒藥物拉米夫定100mg/d；既往暴露組治療前不加用抗病毒藥物，隨訪中如出現HBsAg或HBV-DNA轉陽則加用拉米夫定；隨訪中HBV-DNA轉陰，則停用抗病毒治療。上述三組隨訪中如出現肝功能損害則及時加用護肝藥物。

1.6觀察指標

三組治療后每1～2個月查肝功能及HBV-DNA，既往暴露組每2個月復查乙肝兩對半，同時記錄患者的癥狀及體征的變化。定期復查ESR、CRP等反映風濕性疾病活動的指標。

1.7 評估標準

1.7.1 抗病毒治療效果評估 HBV-DNA轉陰指HBV-DNA<500拷貝/mL。風濕性疾病療效按相應的評估標準評估。所有研究對象隨訪時間為8～30個月，平均13.2個月。

1.7.2 HBV再激活的評估標準[2] 免疫抑制劑使用期間或之后出現HBV-DNA濃度上升為使用前的10倍以上；或HBV-DNA由使用前的陰性轉為陽性，或HBV-DNA≥10×109拷貝/mL；或HBsAg陰性、抗HBc陽性者HBsAg轉陽或HBV-DNA變為陽性。

1.8統計學方法

所有數據采用SPSS11.5統計軟件包進行統計處理，計數資料以百分比表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 HBV復制組

有13例，接受免疫抑制劑治療前1周加用拉米夫定100 mg/d，隨訪期間有11例在治療后2.5～8個月（平均5.2個月）轉陰，轉陰率85%；有2例（15%）在治療后出現HBV-DNA逐漸下降，開始下降時間分別出現在第2個月、第4個月，最高較治療前下降3×104拷貝/mL，隨訪期間一直未轉陰，這2例患者治療前HBV-DNA均大于1×105拷貝/mL。13例患者中有4例患者治療期間出現肝功能損害，但轉氨酶均在正常值的2倍以下，經護肝治療后肝功能均恢復正常。endprint

2.2 HBV無復制組

有11例，經免疫抑制劑治療后有4例（36%）在治療后4～10個月（平均6.5個月）出現HBV-DNA轉陽，且轉陽時HBV-DNA均大于1×103拷貝/mL，加用拉米夫定治療后均轉陰，其中3例同時或隨后出現肝功能損害，但臨床無相應不適癥狀，經積極護肝治療后肝功能均恢復正常；7例（64%）在隨訪期間HBV-DNA一直陰性。

2.3 既往暴露組

有2例，隨訪期間有1例在治療后第6個月出現HBsAg轉陽，同時出現肝功能損害，轉氨酶大于正常值的2倍以上，第10個月后出現HBV-DNA轉陽，予拉米夫定及護肝治療后肝功能恢復正常，HBV-DNA轉陰。另1例在隨訪期間HBsAg一直陰性。

2.4 三組患者乙肝病毒再激活及抗病毒療效情況

見表1。

表1 三組患者乙肝病毒再激活及抗病毒療效情況

2.5 5例發生乙肝再激活患者的臨床資料

見表2。

表2 5例發生乙肝再激活患者的臨床資料

注：SLE：系統性紅斑狼瘡；RA：類風濕關節炎；AS：強直性脊柱炎

3討論

免疫抑制劑可導致HBV再激活已得到公認。具體機制為：給予免疫抑制劑后，機體的免疫力受到抑制，HBV大量復制，感染更多的肝細胞；當免疫抑制劑減量或停藥后，機體免疫力逐漸恢復，迅速發生機體對受HBV感染的肝細胞的免疫殺傷[3]；糖皮質激素更易引起HBV再激活，它能作用于HBV中控制病毒復制和轉錄活性的皮質激素應答元件，從而直接促進HBV復制[4]。而免疫抑制劑是治療風濕性疾病的主要藥物，故風濕病患者合并有HBsAg陽性時，在治療過程中勢必可能會導致HBV復制活躍。近年來國外已陸續有報道。Calabres等[5]報道在小劑量潑尼松聯合免疫抑制劑治療類風濕關節炎過程中出現乙肝再激活。對38例風濕病合并慢性乙肝感染患者隨訪發現18%的患者出現HBV復制活躍，其中87.5%的患者使用了不同劑量的糖皮質激素和一種免疫抑制劑[6]。本研究結果發現HBV無復制組及既往暴露組在免疫抑制劑治療過程中有5例發生再激活，患者HBV再激活后經抗病毒治療，均出現HBV DNA轉陰。提示我們一旦出現再激活，需及時加用抗病毒治療。

但尚無相關報道證實何種免疫抑制劑與HBV再激活關系最密切。從目前的報道看：羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶單藥都會引起HBV再激活[7，8]。2009年國內的葉華等[9]學者首次對合并慢性HBV感染的風濕性疾病患者用藥安全性進行了研究，結果顯示MTX（≤10mg/周）或LEF（10mg/d）對HBV復制的影響較小。本研究從5例發生乙肝再激活患者的臨床資料中觀察到：有4例均使用了糖皮質激素，所使用的免疫抑制劑有環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶。這與以往學者的研究結果基本一致。

HBV再激活常發生于HBsAg陽性的患者，但人體感染HBV后，即使HBsAg消失， 處于HBsAg陰性期間，肝內仍可能存在低水平HBV復制[10]，使用免疫抑制劑后出現HBsAg轉陽或HBV DNA轉陽。這也是本課題設計觀察既往暴露組的原因。我們共觀察了既往暴露患者2例，其中1例為SLE患者，在使用足量激素及硫唑嘌呤聯合治療后第6個月出現HBsAg轉陽，第10個月后出現HBV-DNA轉陽，給予抗病毒治療后HBV-DNA轉陰。提醒我們對既往感染的患者的HBV再激活不容忽視，免疫抑制劑治療過程中需密切監測乙肝兩對半及HBV-DNA情況，及時采取措施，防止嚴重的肝損害發生。

亞太肝病學會（APASL）、歐洲肝臟研究會（EASL）及我國的慢性乙型肝炎防治指南[11]均推薦：對因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑（特別是腎上腺糖皮質激素） 治療的HBsAg陽性者， 即使HBV-DNA 陰性和ALT 正常，也應在治療前即開始服用拉米夫定。到目前為止風濕領域尚無對風濕病患者免疫抑制劑治療中預防HBV再激活的指南或共識。Kalyoncu等[12]對11例HBsAg（+）的風濕病患者做了平均13.8個月的隨訪研究顯示：風濕性疾病患者預防使用抗病毒治療可以降低乙肝再激活的發生率。本研究發現HBV無復制組11例中有4例在治療后的4～10個月（平均6.5個月）出現HBV-DNA轉陽，可見再激活可在較短時間內出現。提示我們對這部分患者可能需進行預防性抗病毒治療。

已有研究證明拉米夫定是目前我國抗HBV治療的一線藥物，且療效肯定[13]，本研究在HBV復制組接受免疫抑制劑治療前1周加用拉米夫定100mg/d，11例轉陰，轉陰率85%；2例在治療后HBV-DNA逐漸下降。但長期使用拉米夫定預防性抗病毒治療，其耐藥率會隨著時間的延長而逐年遞增。有報道表明，對拉米夫定耐藥者加用阿德福韋酯可獲得滿意效果。本研究中HBV復制組患者治療前使用拉米夫定抗病毒治療后有11例在治療后2.5～8個月（平均5.2個月）轉陰，有2例在治療后第2個月、第4個月出現HBV-DNA逐漸下降，隨訪期間一直未轉陰，提示我們可能出現了耐藥情況，需更改抗病毒藥物，提高抗病毒的療效。

總之，合并乙型病毒性肝炎的風濕病患者使用免疫抑制劑治療可能會導致HBV再激活，在臨床中應引起高度重視。風濕病免疫抑制劑治療過程中需定期密切監測HBV-DNA水平，一旦出現再激活則需及時采取抗病毒治療。對于HBsAg陽性同時HBV-DNA陰性的風濕病患者，免疫抑制劑治療前可能需進行預防性抗病毒治療。不能忽視既往暴露的患者，需密切監測乙肝兩對半及HBV-DNA的變化。

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