99锝-亞甲基二膦酸鹽聯合慢作用抗風濕藥治療類風濕關節炎的Meta分析

司 霞，王 莉，馬 卓，馮婉玉（.北京大學人民醫院藥劑科，北京 00044；.北京大學國際醫院藥劑科，北京 00000）

99锝-亞甲基二膦酸鹽聯合慢作用抗風濕藥治療類風濕關節炎的Meta分析

司 霞1，王 莉2，馬 卓1，馮婉玉1（1.北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044；2.北京大學國際醫院藥劑科，北京 100000）

目的：評價99锝-亞甲基二膦酸鹽聯合慢作用抗風濕藥治療類風濕關節炎的療效及安全性。方法：檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫，納入99锝-亞甲基二膦酸鹽聯合慢作用抗風濕藥治療類風濕關節炎的所有隨機對照試驗，采用RevMan 5.1軟件對數據進行Meta分析。結果：共納入15篇文獻，合計1060例患者。Meta分析結果顯示，試驗組在提高總有效率[OR = 6.44，95% CI（4.19，9.90），P ＜ 0.01]及改善晨僵時間[MD = –37.74，95% CI（–49.47，–26.00），P ＜ 0.01]、關節壓痛數[MD = –2.63，95% CI（–3.44，–1.81），P ＜ 0.01]、關節腫脹數[MD = –2.45，95% CI（–3.49，–1.41），P ＜ 0.01]、血沉[MD = –12.88，95% CI（–20.76，–5.01），P ＜ 0.01]、C-反應蛋白[MD = –5.68，95% CI （–9.36，–2.00），P ＜ 0.01]、類風濕因子滴度[MD = –20.06，95% CI（–39.83，–0.29），P = 0.05]方面均優于對照組，在不良反應發生率[OR = 0.91，95% CI（0.58，1.41），P = 0.67]方面與對照組相當。結論：99锝-亞甲基二膦酸鹽聯合慢作用抗風濕藥治療類風濕關節炎療效較好，未見明顯不良反應。但由于納入的研究在隨機、分配隱藏、雙盲等方面存在一定缺陷，且樣本量較小，療程較短，因此其結論的可靠性仍需多中心、大樣本、高質量RCT進一步驗證。

99锝-亞甲基二膦酸鹽；類風濕關節炎；隨機對照試驗；Meta分析

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性進行性關節病變為主的自身免疫性疾病。RA的病因及發病機制尚未完全明確，但盡早聯合用藥可明顯改善RA患者關節癥狀，降低致殘率，提高患者生活質量[1]。目前，治療RA的方法較多，但國內外尚無治療RA的特效藥物。99锝-亞甲基二膦酸鹽（99Tc-MDP）是中國核動力研究設計院成都同位素應用研究所于20世紀90年代研制的新藥，主要成分是微量元素锝和亞甲基二膦酸鹽，用于治療多種自身免疫性疾病及骨科疾病，如RA、強直性脊柱炎和骨轉移瘤等。本文采用Meta分析方法，評價99Tc-MDP聯合慢作用抗風濕藥（slow-acting antirheumatic drugs，SAARDs）治療活動性RA的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和萬方數據庫。檢索時限為各數據庫自建庫至2013年12月。語言限制為中文和英文。手工檢索其他相關文獻。以99锝-亞甲基二膦酸鹽、云克、類風濕關節炎、99Tc-MDP、technetium [99Tc]methylene diphosphonate injection、rheumatoid arthritis、RA等不同表述作為主題詞、自由詞，運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.2 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。（2）研究對象：納入符合1987年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）修訂的RA分類標準并處于疾病活動期的患者，年齡和性別不限。（3）干預措施：試驗組為99Tc-MDP聯合SAARDs治療方案；對照組為僅給予相應的SAARDs。關節疼痛明顯患者可給予非甾體抗炎藥。

1.3 排除標準

治療過程中使用了糖皮質激素、生物制劑等藥物；嚴重臟器損害患者；妊娠期或哺乳期婦女；相關藥物過敏者；自身對照試驗，原始試驗設計不嚴謹，樣本交代不清或不全；重復發表的文獻。

1.4 資料提取和質量評價

由2位研究者獨立檢索文獻，并按照Cochrane手冊提供的RCT質量評價標準，從隨機分配方案的產生、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、是否描述了退出或失訪4個方面對文獻進行質量評價。基于上述標準，將納入研究分為3個質量等級。A級：完全滿足以上4條質量評價標準，表示低度偏倚可能性；B級：其中1條或多條質量評價標準僅部分滿足（或不清楚），表示中度偏倚可能性；C級：其中1條或多條質量評價標準完全不滿足，表示高度偏倚可能性。

1.5 結局指標

（1）總有效率；（2）晨僵時間；（3）關節壓痛數；（4）關節腫脹數；（5）血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；（6）C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；（7）類風濕因子（rheumatoid factor，RF）滴度；（8）藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.1軟件對數據進行分析。分類變量以比值比（OR）作為效應量，連續性變量結果采用均數差（MD）表示效應量，各效應量均以95%可信區間（CI）表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗。當各研究在統計學上顯示同質性（P ＞ 0.1，I2＜ 50%）時，采用固定效應模型；當各研究存在統計學異質性而無臨床異質性時采用隨機效應模型，并進行敏感性分析；當各研究間存在明顯的統計學和臨床異質性時，則不合并，采用描述性分析。當納入Meta分析的研究足夠多時，繪制倒漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的特征和質量評價

文獻納入流程圖詳見圖1。最終納入15個RCT，共計1060例患者，試驗組和對照組各530例。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature screening

文獻質量評價：所有文獻均注明使用隨機方法，2篇文獻[13，16]采用隨機化數字表法，其余文獻未注明采用何種隨機化方法；所有文獻均未交代分配方案的隱藏；2篇文獻[2-3]采用單盲，其余文獻未交待是否采用盲法；7篇文獻[3，6-8，11-12，15]報道了退出或失訪情況。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率13項研究[2-13，16]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA的總有效率，共933例患者，試驗組467例，對照組466例。對上述13個RCT進行Meta分析，各研究間不存在異質性（P = 0.97，I2= 0%）。采用固定效應模型，結果表明99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA的總有效率優于對照組，差異有統計學意義[OR = 6.44，95% CI（4.19，9.90），P ＜ 0.01]，見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖2 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs治療RA的總有效率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on total effective rate of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.2 晨僵時間9項研究[3-5，7-12]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA前、后晨僵時間的變化，共544例患者，試驗組267例，對照組277例。對上述9個RCT進行Meta分析，各研究間存在統計學異質性（P ＜ 0.01，I2= 88%）而不存在臨床異質性。采用隨機效應模型，結果顯示99Tc-MDP聯合SAARDs組患者晨僵時間改善值優于對照組，差異有統計學意義[MD = –37.74，95% CI（– 49.47， –26.00），P ＜ 0.01]，見圖3。

圖3 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者晨僵時間的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on the improvement of morning stiffness time of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.3 關節壓痛數8項研究[3，5，8-12，14]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA前、后的關節壓痛數，共485例患者，試驗組243例，對照組242例。對上述8個RCT進行Meta分析，各研究間存在統計學異質性（P ＜ 0.01，I2= 66%）而不存在臨床異質性。采用隨機效應模型，結果顯示99Tc-MDP聯合SAARDs組患者關節壓痛數改善值優于對照組，差異有統計學意義[MD = –2.63，95% CI（ –3.44， –1.81），P ＜ 0.01]，詳見圖4。

圖4 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者關節壓痛數的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on the improvement in tender joint count of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.4 關節腫脹數9項研究[3，5，7-12，14]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA前、后的關節腫脹數，共540例患者，試驗組和對照組各270例。對上述9個RCT進行Meta分析，各研究間存在統計學異質性（P ＜0.01，I2= 88%）而不存在臨床異質性。采用隨機效應模型，結果顯示99Tc-MDP聯合SAARDs組患者關節腫脹數改善值優于對照組，差異有統計學意義[MD =–2.45，95% CI（ –3.49， –1.41），P ＜ 0.01]，見圖5。

圖5 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs 改善RA患者關節腫脹數的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on the improvement in swollen joint count of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.5 血沉（ESR）10項研究[3-5，7-13]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA前、后ESR的變化，共610例患者，試驗組和對照組各305例。對上述10個RCT進行Meta分析，各研究間存在統計學異質性（P ＜0.01，I2= 91%）而不存在臨床異質性。采用隨機效應模型，結果顯示99Tc-MDP聯合SAARDs組患者在改善ESR方面優于對照組，差異有統計學意義[MD =–12.88，95% CI（ –20.76， –5.01），P ＜ 0.01]，見圖6。

2.2.6 C-反應蛋白（CRP）10項研究[3-5，7-13]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA前、后CRP的變化，共610例患者，試驗組和對照組各305例。對上述10個RCT進行Meta分析，各研究間存在統計學異質性（P ＜0.01，I2= 89%）而不存在臨床異質性。采用隨機效應模型，結果顯示99Tc-MDP聯合SAARDs組患者在改善CRP方面優于對照組，差異有統計學意義[MD =–5.68，95% CI（ –9.36， –2.00），P ＜ 0.01]，見圖7。

圖6 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs 改善RA患者ESR的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on the improvement of ESR of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

圖7 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者CRP的Meta分析Fig 7 Meta-analysis on the improvement of CRP of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.7 類風濕因子（RF）滴度8項研究[3，5，7，9，10，12-14]報道了99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA前、后RF的變化，共511例患者，試驗組253例，對照組258例。對上述8個RCT進行Meta分析，各研究間存在統計學異質性（P ＜ 0.01，I2= 91%）而不存在臨床異質性。采用隨機效應模型，結果顯示99Tc-MDP聯合SAARDs組患者在改善RF滴度方面優于對照組，差異有統計學意義[MD = –20.06，95% CI（–39.83，–0.29），P = 0.05]，見圖8。

圖8 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者RF的Meta分析Fig 8 Meta-analysis on the improvement of RF of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.8 ADR發生率12項研究[2-8，10-12，14-15]比較99Tc-MDP聯合SAARDs組與對照組治療RA的不良反應發生率，共704例患者，試驗組和對照組各352例。對上述12個RCT進行Meta分析，各研究間無異質性（P = 1.00，I2= 0%）。選用固定效應模型，結果顯示兩組之間不良反應發生率相似，差異無統計學意義[OR = 0.91，95% CI（0.58，1.41），P = 0.67]，見圖9。

圖9 99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs治療RA不良反應發生率的Meta分析Fig 9 Meta-analysis on ADR occurrence rate of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.3 發表偏倚和敏感性分析

對99Tc-MDP聯合SAARDs與單用SAARDs治療RA時不良反應發生率的研究進行倒漏斗圖分析，由圖10可以看出文獻分布較為對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小；采用變換效應模型和每次去除1個試驗后再重新統計的方法對Meta分析結果的敏感性進行分析，表明Meta分析結果比較穩定。

圖10 不良反應發生率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of ADR occurrence rate

3 討論

RA是一種病因未明的以慢性、進行性、對稱性多關節炎伴關節外病變為主要臨床表現的自身免疫性疾病，治療重點在于早期診斷、早期治療，控制病情進展，改善預后。目前，治療RA的常用藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、SAARDs和生物制劑。非甾體抗炎藥可以在一定程度上減輕關節疼痛，但無法阻止關節破壞；糖皮質激素可以緩解癥狀，但不良反應較多；SAARDs可以有效控制病情進展，但起效較慢，且越來越多的RA患者對SAARDs治療反應不佳或因副作用而不能耐受；生物制劑療效較明確，但因可能誘發嚴重感染、淋巴瘤且價格昂貴等因素[17]，限制了其在臨床上的廣泛使用。

99Tc-MDP是微量元素锝（99Tc）螯合在亞甲基二膦酸鹽（MDP）上的化合物，無放射性，具有生物半衰期長、低毒、骨關節靶向性等藥效特點[9-10]。99Tc可以通過得失電子清除人體內自由基，保護超氧化物歧化酶的活性，抑制自由基對組織的破壞。此外，還可以抑制免疫調節因子白細胞介素-1的產生，抑制前列腺素E及組胺的產生和釋放，發揮消炎鎮痛作用。MDP通過螯合金屬離子降低金屬蛋白酶活性，明顯抑制破骨細胞活性，從而修復破骨、預防骨質疏松。TNF-α是RA發病的重要促炎因子，有研究發現99Tc-MDP可以明顯降低血清中TNF-α的水平，提示99Tc-MDP可能同時具有控制RA患者關節病變進展的作用[18]。

本文通過Meta分析，結果表明99Tc-MDP聯合SAARDs治療活動性RA的療效較好，在改善晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數的臨床癥狀方面及改善ESR、CRP和RF的實驗室指標方面均優于單用相應的SAARDs，差異具有統計學意義。在安全性方面，兩組不良反應發生率相當，與99Tc-MDP相關的不良反應主要有皮疹和靜脈炎，一般程度較輕，在更換輸液部位及減慢速度后，繼續治療未報道再有上述不良反應的發生，表明99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA耐受性良好。

本次Meta分析的局限性在于納入的研究在隨機、分配隱藏、雙盲等方面存在一定缺陷，對本次研究的結論有一定影響。此外，RA是慢性疾病，需長期隨訪，而本研究納入的樣本量較小，療程較短，因此有必要在我國開展多中心、大樣本、高質量RCT，延長隨訪時間，以進一步評價99Tc-MDP聯合SAARDs治療RA的長期療效。

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Meta-analysis of99Tc-MDP combined with slow-acting antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

SI Xia1, WANG Li2, MA Zhuo1, FENG Wan-yu1(1. Department of Pharmacy, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China; 2. Department of Pharmacy, Peking University International Hospital, Beijing 100000, China)

Objective:To evaluate the therapeutic efficacy and safety of99Tc-MDP combined with slow-acting antirheumatic drugs (SAARDs) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA).Methods:Retrieved from PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI, CBM and Wanfang databases, randomized controlled trials (RCTs) of99Tc-MDP combined with SAARDs in the treatment of RA were included. The data analysis were performed by RevMan 5.1 software.Results:A total of fi fteen RCTs were included, involving 1060 patients. The results of meta-analysis showed that ef fi cacy of99Tc-MDP combined with SAARDs group was better than that of control group in respect of improving total ef fi cacy [OR = 6.44, 95% CI (4.19, 9.90), P ＜ 0.01], the morning stiffness time [MD = – 37.74, 95% CI (– 49.47, – 26.00), P ＜ 0.01], tender joint count [MD = – 2.63, 95% CI (– 3.44, – 1.81), P ＜ 0.01], swollen joint count [MD = – 2.45, 95% CI (– 3.49, – 1.41), P ＜ 0.01], erythrocyte sedimentation rate [MD = – 12.88, 95% CI (– 20.76, – 5.01), P ＜ 0.01], C-reactive protein [MD = – 5.68, 95% CI (– 9.36, – 2.00), P ＜ 0.01], titer of rheumatoid factor [MD = – 20.06, 95% CI (– 39.83, – 0.29), P = 0.05]. There was no statistical difference between two groups in the incidence of adverse reactions [OR = 0.91, 95% CI (0.58, 1.41), P = 0.67].Conclusion:Clinical ef fi cacy of99Tc-MDP combined with SAARDs was superior to that of SAARDs alone in the treatment of RA, and no obvious adverse reaction was reported. While, further multicenter, large samples, high quality RCTs are warranted to verify the results of this article because of the drawbacks of experimental design (random, allocation concealment and double blind), small number of patients and short duration of included studies.

99Tc-MDP; Rheumatoid arthritis; Randomized controlled trial; Meta-analysis

R971+.1

A

1672 – 8157(2014)05 – 0267 – 06

2014-01-21

2014-03-15）

馮婉玉，女，主任藥師，主要從事臨床藥理和臨床藥學工作。E-mail：renminyaojike@sina.com

司霞，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：sixia2012@126.com