氯吡格雷與質子泵抑制劑聯合應用于冠心病患者經皮冠狀動脈介入術后安全性與療效的Meta分析

龐軍，張鉦，白明，張宏玲，李娜，彭瑜，李強，張博

氯吡格雷與質子泵抑制劑聯合應用于冠心病患者經皮冠狀動脈介入術后安全性與療效的Meta分析

龐軍，張鉦，白明，張宏玲，李娜，彭瑜，李強，張博

目的：應用Meta分析的方法評價氯吡格雷聯用質子泵抑制劑（PPI）與單用質子泵抑制劑在經皮冠狀動脈介入術（PCI）后冠心病患者中的安全性與療效。

氯吡格雷；質子泵抑制劑；Meta 分析

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:578.)

近年來，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術的應用顯著降低了心血管急癥的死亡率。氯吡格雷是噻吩并吡啶類抗血小板藥物，其活性代謝產物可阻斷二磷酸腺苷（ADP）對腺苷酸環化酶抑制作用，從而抑制血小板聚集。故與阿司匹林聯用作為PCI術后雙重抗血小板藥物以減少遠期心血管事件。而雙重抗血小板治療會加大消化道出血風險，故臨床上常在雙重抗血小板治療的同時加用質子泵抑制劑（PPI）以預防消化道出血[1,2]。而美國心臟病學會（ACC）提出氯吡格雷與PPI聯用可能降低前者抗血小板效果，而增加不良心血管事件發生率[3]。故目前臨床是否應采用氯吡格雷聯合PPI用于PCI術后冠心病患者成為關注的熱點。故本研究旨在收集國內外多個數據庫資料隨機對照試驗通過Meta分析，評價氯吡格雷聯合PPI用于PCI術后的安全性與療效，為臨床提供科學證據。

1 資料與方法

資料： 檢索英文數據庫MEDLINE、EMBASE、Cochrane 圖書館、中文數據庫（中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫）均從建庫至2014-03的文獻。納入標準：同時滿足以下條件者：① PCI術后冠心病患者應用氯比格雷聯合PPI及單用氯比格雷的隨機對照研究（RCT）及觀察性研究的文獻；② 主要不良心血管事件（MACE）、用藥后消化道出血發生率、全因死亡率、心肌梗死發生率、血運重建率、支架內血栓發生率。排除標準：① 單純報道氯比格雷聯用質子泵抑制劑的文獻；② 無上述結局指標或原始數據不充分而未找到原文的文獻。③ 僅有摘要的文章。最終納入14篇，共包括52 274例患者，氯吡格雷聯用PPI者為試驗組（n=8 465），單用氯吡格雷者為對照組(n= 43 809），比較兩組的安全性及療效。

療效判定：① 主要指標：MACE、用藥后消化道出血發生率；② 次要指標：全因死亡率、心肌梗死發生率、血運重建率、支架內血栓發生率。

文獻檢索策略: 參考Cochrane 系統評價手冊5.0.2制定的檢索策略。英文檢索詞：Clopidogrel、Proton pump inhibitor, PPI、OME(Omeprazole)、Esomeprazole、Pantoprazole、Lansoprazole、PCI、Percutaneous coronary intervention；中文檢索詞：氯吡格雷、質子泵抑制劑、奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、經皮冠狀動脈介入治療。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。

文獻排除方法及偏倚評價: 2名評價員按照檢索策略獨立完成檢索，評價者有分歧時，通過討論決定。采用 Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質量評價標準評價納入文獻的潛在偏倚。

統計學方法：采用 RevMan 5.0 軟件進行 Meta分析，將資料進行定量綜合。視納入文獻的數量行漏斗圖分析，檢驗發表偏倚。對納入文獻進行臨床異質性和方法學異質性分析，采用χ2檢驗分析統計學異質性，若 P＞0.1和I2＜50%，提示無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析。若存在統計學異質性（P＜0.1，I2≥ 50%）時，采用隨機效應模型進行合并分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

納入研究一般資料：初檢出文獻872 篇，閱讀文章題目和摘要，排除綜述123篇，非臨床試驗274篇，重復文獻96篇，進一步仔細查閱全文，排除非RCT 67篇及不符合納入標準的RCT 298篇，最終納入14篇RCT文獻[4-17]進入Meta分析（圖1），共包括52 274例患者。14篇文獻包括中文2篇[5,16]，英文12篇[4,6-15,17]，研究對象均為PCI術后冠心病患者，其中10項研究報道了主要不良心血管事件、8項研究報道了全因死亡率。表1

文獻偏倚評價結果：納入的14篇文章均無不完全結果數據、選擇性結果報告和其他偏倚，未報道分配隱藏方法。

表1 14篇文獻的一般資料

圖1 文獻選擇流程圖

療效判定的主要指標 Meta分析結果：① 主要不良心血管事件: 10篇文獻報道了試驗組（5 000例）與對照組（16 121例）的PCI術后患者的MACE發生率， Meta分析結果顯示，試驗組與對照組相比差異無統計學意義（OR=1.29，95%CI： 0.98～1.69，P=0.07；圖2） 。 ② 用藥后消化道出血發生率： 6篇文獻報道了試驗組（3 297例）與對照組（7 302例）PCI術后患者用藥后消化道出血發生率。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組相比，消化道出血發生率差異無統計學意義（OR=1.11，95%CI：0.48～2.55，P=0.80） 。圖3

療效判定的二級指標Meta分析結果 ：① 全因死亡率：8篇文獻報道了試驗組（365例）與對照組（1 057例）的全因死亡率。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組相比，全因死亡率增高（OR=1.20，95%CI：1.05～1.37，P=0.009），差異有統計學意義。② 心肌梗死發生率：8篇文獻報道了試驗組（951例）與對照組（3 207例）心肌梗死發生率。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組比較，心肌梗死發生率增高，差異有統計學意義（OR=1.19，95%CI：1.07～1.33，P=0.002）。③ 支架內血栓發生率：7篇文獻報道了試驗組（143例）與對照組（213例）支架內血栓發生率。Meta分析結果顯示， 試驗組（143例）與對照組（213例）相比，支架內血栓發生率差異無統計學意義（OR=1.22，95%CI：0.97～1.54，P=0.09）。④ 血運重建率：8篇文獻報道了試驗組（543例）與對照組（1 913例）血運重建率。Meta分析結果顯示， 試驗組血運重建率高于對照組，差異有統計學意義（OR=1.22，95%CI 1.08～1.39，P=0.002）。表2

圖3 兩組用藥后消化道出血的發生率的比較

表2 兩組PCI術后患者安全性與療效的二級指標Meta分析結果( 例/例)

3 討論

Kwok等（2010）[18]報道了氯吡格雷與PPI對于冠心病患者的療效的Meta分析，結果顯示氯吡格雷聯用PPI組與單用氯比格雷組的主要心臟事件發病率一致，這與本文結果一致，Kwok等研究報道了氯比格雷+PPI在冠心病患者中的療效與安全性，我們主要關注PCI術后的冠心病患者。結果顯示：對于PCI術后患者，試驗組MACE發生率、支架內血栓發生率、消化道出血發生率與對照組相似，而全因死亡率、再次心肌梗死發生率相對于對照組增高。通過進行二次分析，結果顯示：相對于不與氯比格雷競爭CYP2C19位點的PPI（蘭索拉唑、泮托拉唑），與氯吡格雷競爭CYP2C19酶位點的PPI（奧美拉唑、埃索美拉唑）可增加PCI術后冠心病患者全因死亡率及心肌梗死發生率，同時胃腸道保護作用降低。

分析與氯吡格雷有藥物競爭作用的PPI提高MACE發生率、再次心肌梗死再發生率的原因：氯吡格雷的作用機制是代謝產物與血小板表面ADP受體P2Y12不可逆結合抑制血小板聚集，而肝臟代謝酶 CYP2C19參與了其生物轉化過程。而PPI的作用機制主要是通過肝臟CYP2C19酶發揮代謝而與胃粘膜壁細胞質子泵不可逆結合，以抑制胃酸分泌。故PPI與氯吡格雷共同競爭CYP2C19代謝位點，因而PPI的應用影響通過CYP2C19酶發揮作用的氯吡格雷的抗血小板療效。國外有多個回顧性分析研究提示：氯吡格雷與PPI聯用可增加心血管事件風險。同時，合用PPI的患者卒中的發生率也增加。這與本Meta分析的結果即試驗組相對于對照組心肌梗死發生率、支架內血栓發生率、血運重建率增高一致，反映PPI應用于PCI患者可能會降低氯吡格雷的抗血小板效果，導致心血管相關事件（死亡、再次心肌梗死發生率、卒中）發生風險增高。

同時，本Meta分析顯示：采用與PPI競爭作用位點的氯吡格雷與PPI聯用并不能減少PCI術后冠心病患者消化道出血。在納入研究中，O'Donoghue、Rahel H 、Kishore J統計了單用氯比格雷對比氯比格雷聯用奧美拉唑、埃索美拉唑與對于PCI術后冠心病患者消化道出血事件的發生情況，結果顯示：與單用氯比格雷組相比，聯用奧美拉唑、埃索美拉唑聯用的氯比格雷組并未降低消化道出血事件。分析其原因，奧美拉唑、埃索美拉唑與氯比格雷的藥物機制均通過肝酶CYP2C19代謝位點發揮作用，故導致PPI的胃黏膜保護作用降低。而其他的幾個報道了蘭索拉唑、泮托拉唑與氯比格雷聯用可降低消化道出血事件發生，該類PPI（蘭索拉唑、泮托拉唑）的分子構型和藥效機制不需經過肝臟CYP2C19代謝酶作用即可發揮效用，故與氯吡格雷不構成肝酶結合位點競爭關系。這提示應在使用氯比格雷的同時保護胃黏膜應采用不需要CYP2C19酶的PPI，以減少藥物競爭作用。與此同時，Rahel研究顯示：納入患者中部分患者有高齡（＞65歲）、同時使用雙香豆素、甾體類抗炎藥等用藥史的特點，而高齡患者由于循環代謝速率降低，胃腸蠕動減慢，故對于藥物在其體內代謝時間延長，藥物相對半衰期延長，故在同時服用氯吡格雷與競爭性PPI時，其藥物拮抗作用時間延長，從而影響氯吡格雷的抗血小板及PPI的胃腸黏膜保護作用，導致出血事件發生增加。

綜上所述，本Meta分析顯示：對于PCI術后患者，試驗組的MACE發生率、支架內血栓發生率、消化道出血發生率與對照組相似，而全因死亡率、心肌梗死發生率相對于對照組增高。針對以上結果進一步對文獻進行分析，結果顯示：相對于不與氯比格雷競爭CYP2C19位點的PPI（蘭索拉唑、泮托拉唑），與氯吡格雷競爭CYP2C19酶位點的PPI（奧美拉唑、埃索美拉唑）可增加PCI術后冠心病患者全因死亡率及心肌梗死發生率，同時胃腸道保護作用降低。故提示臨床醫師在應用氯吡格雷時應慎用與氯吡格雷競爭CYP2C19酶位點的PPI類（如奧美拉唑、埃索美拉唑），而采用不需要CYP2C19酶的PPI如蘭索拉唑、泮托拉唑等。但由于本Meta分析尚存在一些不足之處，因而所得結論僅供臨床醫生參考，更加穩定和確切的結論尚需要開展更多大樣本、高質量的RCT提供更高級別的證據。

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Meta Analysis of Efficacy and Safety on Clopidogrel Combining Proton Pump Inhihibitor for Treating the Patients After Percutaneous Coronary Intervention

PANG Jun, ZHANG Zheng, BAI Ming, ZHANG Hong-ling, LI Na, PENG Yu, LI Qiang, ZHANG Bo.
Department of Cardiology, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China

Zhang Zheng, Email: Zhangccu@163.com

Objective: To evaluate the eff i cacy and safety on clopidogrel combining proton pump inhibitor (PPI) for treating the patient after percutaneous coronary intervention (PCI) by Meta analysis.Methods: We searched MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library and conference databanks, the retrieval time ended at 2014-03 and 14 references were selected for Meta analysis by RevMan 5.2 software. A total of 52274 patients were enrolled and divided into 2 groups, Control group, the patients received clopidogrel, n=43809 and Combination group, the patients received clopidogrel and PPI n=8465. The eff i cacy and safety were compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, the patients in Combination group showed increased all cause death rate (OR=1.20, 95% CI 1.05-1.37), re-myocardial infarction (MI) (OR=1.19, 95% CI 1.07-1.33) and in-steut revascularization (OR=1.22, 95% CI 1.08-1.39), all P＜0.05; while the MACE (OR=1.29, 95% CI 0.98-1.69), in-stentthrombosis (OR=1.22, 95% CI 0.97-1.54) and gastro- intestinal bleeding (OR=0.95, 95% CI 0.55-1.67) were similar between 2 groups, all P＞0.05. Further analysis found that PPI (such as omeprazole and esomeprazole) could compete the CYP2C19 enzyme location of clopidogrel, increase the risk of cardiovascular events and decrease the gastrointestinal protection.Conclusion: Clopidogrel combining PPI may increase the risk of all cause death, MI, in-stent revascularization and decrease the gastrointestinal protection in patients after PCI, especially for omeprazole and esomeprazole which may compete the CYP2C19 enzyme location of clopidogrel.

Clopidogrel; Proton pump inhibitor; Meta analysis

2013-09-26）

（助理編輯：曹洪紅）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫學院（龐軍）；蘭州大學第一醫院 心內科（張鉦、白明、彭瑜、李強、張博），消化科（張宏玲）；阜外心血管病醫院（李娜）

龐軍 博士研究生 主要從事心內科臨床及冠心病、動脈粥樣硬化基礎研究 Email: Pangj10@lzu.edu.cn 通訊作者：張鉦 Email: Zhangccu@163.com

R541

A

1000-3614（2014）08-0578-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.006

方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、VIPH和萬方數據庫，檢索時間截至2014-03。根據納入、排除標準評價納入文獻的質量并提取資料。對符合標準的研究采用RevMan 5.2進行異質性檢驗及Meta分析。根據納入標準最終納入14篇文獻，共入選病例52 274例。氯比格雷聯用PPI者為試驗組（n=8 465），單用氯比格雷者為對照組（n=43 809）, 比較兩組的安全性及療效。

結果： 試驗組患者較對照組的全因死亡率（OR=1.20，95%CI：1.05～1.37）、再次心肌梗死發生率（OR=1.19，95%CI：1.07～1.33）、血運重建率（OR=1.22，95%CI：1.08～1.39）的明顯增高，差異具有統計學意義（P均＜0.05），試驗組患者較對照組的主要不良心血管事件 （OR=1.29，95%CI： 0.98～1.69）、支架內血栓 （OR=1.22，95%CI： 0.97～1.54）、消化道出血（OR=0.95，95%CI： 0.55～1.67）的發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。通過進一步分析發現，與氯吡格雷競爭CYP2C19酶位點的PPI（如奧美拉唑、埃索美拉唑）會增加心血管事件發生率，同時導致PPI的胃腸道保護作用降低。

結論：PCI術后患者應用氯吡格雷聯合PPI可增加全因死亡率、再次心肌梗死發生率，血運重建率，同時胃腸道保護作用降低。上述情況尤其發生在與氯比格雷聯用競爭CYP2C19位點的PPI （奧美拉唑、埃索美拉唑）的患者中。