丙氨酰谷氨酰胺對(duì)心肌缺血模型大鼠心肌纖維化及縫隙連接蛋白43重構(gòu)的影響及其機(jī)制

鮑宏剛，張衛(wèi)澤，李濤，陳永清，馬凌，賈俊杰，徐志勇

丙氨酰谷氨酰胺對(duì)心肌缺血模型大鼠心肌纖維化及縫隙連接蛋白43重構(gòu)的影響及其機(jī)制

鮑宏剛，張衛(wèi)澤，李濤，陳永清，馬凌，賈俊杰，徐志勇

目的：研究丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）誘導(dǎo)熱休克蛋白70（HSP70）高表達(dá)對(duì)心肌缺血模型大鼠心肌纖維化及縫隙連接蛋白43（Cx43）重構(gòu)的影響及其機(jī)制。

丙氨酰谷氨酰胺;心肌纖維化;縫隙連接蛋白43;細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶;熱休克蛋白70

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:1024.)

心肌缺血后心室重塑是慢性心力衰竭的重要環(huán)節(jié)，而心肌纖維化和縫隙連接蛋白43（Cx43）重構(gòu)是心室重塑的重要表現(xiàn)形式，心肌纖維化和Cx43重構(gòu)不僅影響心肌收縮和舒張功能，而且易致心律失常的發(fā)生，使猝死的發(fā)生率增加[1-8]。有研究指出細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路的激活可參與心肌缺血后心室重塑即心肌纖維化和Cx重構(gòu)[9-11]，此外尚有研究[12]指出通過熱應(yīng)激誘導(dǎo)心肌組織表達(dá)熱休克蛋白70（HSP70）可影響細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路中磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）蛋白的表達(dá)，在一定程度上抑制該通路的激活。但誘導(dǎo)HSP70表達(dá)升高是否可通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路的激活而改善心肌纖維化程度及Cx43重構(gòu)，相關(guān)報(bào)道少見。近期研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可以誘導(dǎo)HSP70的表達(dá)[13]，故本研究選擇丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）作為谷氨酰胺的供體誘導(dǎo)HSP70表達(dá)，采用參考文獻(xiàn)[14]方法皮下多點(diǎn)注射大劑量鹽酸異丙腎上腺素（ISO）建立大鼠心肌缺血模型， 觀察Ala-Gln誘導(dǎo)HSP70高表達(dá)對(duì)大鼠心肌纖維化和Cx43重構(gòu)的影響，并探討其可能的作用機(jī)制。

1 材料與方法

實(shí)驗(yàn)材料：實(shí)驗(yàn)起止時(shí)間2013-04至2013-05。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SPF級(jí)雄性SD大鼠（購(gòu)自甘肅省中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）32只，平均體重 （200±20）g。 注射用丙氨酰谷氨酰胺（海南靈康制藥有限公司），二甲基亞砜（DMSO，上海碧云天生物技術(shù)有限公司），槲皮素（美國(guó)Sigma公司），鹽酸異丙腎上腺素注射液（上海禾豐制藥有限公司），兔抗鼠connexin 43抗體（武漢博士德生物工程有限公司），兔抗鼠HSP70抗體（武漢博士德生物工程有限公司），兔抗鼠p-ERK1/2抗體（武漢博士德生物工程有限公司），羊抗兔生物素標(biāo)記性二抗（武漢博士德生物工程有限公司），DAB染色試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）。

實(shí)驗(yàn)分組及動(dòng)物模型的建立：32只SPF級(jí)雄性SD大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)等分為4組：對(duì)照組、ISO[5mg/（kg.d）]組（模型組）、ISO[5mg/（kg.d）]+Ala-Gln [0.75mg/（kg.d）]組（干預(yù)組）、ISO[5mg/（kg.d）]+槲 皮 素 [100 mg/（kg.d）] +Ala-Gln [0.75 mg/（kg.d）]+DMSO組（槲皮素組）。模型組、干預(yù)組、槲皮素組大鼠按5 mg/kg體質(zhì)量腹部皮下多點(diǎn)注射ISO，1次/d，連續(xù)7天；干預(yù)組于ISO注射前60 min按0.75 mg/kg體質(zhì)量給予Ala-Gln溶液（Ala-Gln+0.9%Nacl配成濃度為3.3%的溶液）腹腔注射1次/d，連續(xù)4周；槲皮素組在給予Ala-Gln溶液前6小時(shí)，按100 mg/kg體質(zhì)量給予槲皮素（一種熱休克蛋白抑制劑）腹腔注射，使用時(shí)溶解于DMSO中，1次/d，連續(xù)4周。對(duì)照組大鼠分別在相應(yīng)時(shí)間內(nèi)皮下注射生理鹽水至第7天、腹腔注射與模型組、干預(yù)組、槲皮素組等量的生理鹽水至第4周。大鼠心肌缺血模型的鑒定采用伊紅素（HE）染色法，而且經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)鑒定結(jié)果證實(shí)此種造模方法可取，32只SD大鼠均完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程。 取材及標(biāo)本保存： 各組大鼠按上述方案實(shí)施至第4周時(shí)處死。取部分心肌組織置于中性甲醛液中固定24小時(shí)，經(jīng)石蠟包埋后，連續(xù)切片5張，每張厚3 μm，2張用伊紅素染色和馬森（Masson）染色，其余3張用免疫組化法觀察心肌組織中HSP70、p-ERK1/2及Cx43表達(dá)及分布。

大鼠心肌組織病理改變及膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）計(jì)算 ： 心肌石蠟組織切片常規(guī)伊紅素染色，光鏡400倍下觀察心肌肌纖維化及心肌細(xì)胞排列情況并攝片，Masson染色后每張切片選取4個(gè)不重疊無血管視野（×400）拍照，運(yùn)用Image-Pro plus 5.0圖像掃描軟件進(jìn)行圖像分析，計(jì)算心肌CVF。CVF（%）=膠原面積/全視野面積×100%。

免疫組化法觀察大鼠心肌組織中HSP70、p-ERK1/2及Cx43的表達(dá)及分布：將心肌組織切片置于68℃烤箱中烤60 min后行免疫組化染色，光鏡下觀察染色及HSP70、p-ERK1/2及Cx43分布情況，每張切片中各取4個(gè)非重疊無血管視野（×400），利用Image-Proplus 5.0圖像掃描軟件進(jìn)行圖像分析，測(cè)定每個(gè)視野下陽性物質(zhì)的平均光密度值=累積光密度值/面積。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)以表示，單因素方差分析用于組間比較，LSD法用于兩兩比較，并采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組大鼠心肌組織伊紅素染色結(jié)果：圖中心肌組織的細(xì)胞核被染成藍(lán)色， 細(xì)胞質(zhì)、肌纖維、膠原纖維和紅細(xì)胞均呈紅色。對(duì)照組與干預(yù)組心肌纖維清晰，排列規(guī)則，無明顯纖維化；而模型組、槲皮素組肌纖維排列紊亂、細(xì)胞外間隙增寬，部分心肌纖維扭曲腫脹、肌漿溶解、纖維斷裂，纖維化程度明顯。圖1

各組大鼠心肌組織Masson染色結(jié)果：圖中綠色部分代表心肌間質(zhì)膠原成分，細(xì)胞質(zhì)、心肌纖維和紅細(xì)胞被染成深淺不一的紅色，細(xì)胞核則被染成藍(lán)色。心肌CVF干預(yù)組 [（9.235±1.302）%]與對(duì)照組[（8.140±0.970）%]比較，心肌纖維化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組與槲皮素組[（27.361±8.536）%] 、模型組[（29.352±8.726）%]比較， 心肌纖維化均減弱，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜ 0.01）。圖2

圖1 各組大鼠心肌組織伊紅素染色結(jié)果（×400）

圖2 各組大鼠心肌組織Masson染色結(jié)果（×400）

各組大鼠心肌細(xì)胞中HSP70的分布及含量：正常心肌細(xì)胞的HSP70分布于心肌細(xì)胞胞漿中，免疫組化染色陽性呈棕黃色。免疫組化染色結(jié)果干預(yù)組大鼠心肌細(xì)胞HSP70的含量（0.321±0.047）較對(duì)照組（0.162±0.021）、模型組（0.167±0.013）、槲皮素組（0.169±0.024）均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖3中HSP70 -3A、3B、3C、3D）

大鼠心肌細(xì)胞中p-ERK1/2的分布及含量：正常心肌細(xì)胞的和p-ERK1/2分布于心肌細(xì)胞胞漿中，免疫組化染色陽性呈棕黃色。大鼠心肌細(xì)胞中p-ERK1/2的含量，干預(yù)組與對(duì)照組比較[（0.195±0.022）vs （0.181±0.041） ]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組較模型組 （0.387±0.088）、槲皮素組（0.350 ±0.067）均降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而模型組、槲皮素組中其含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。（圖3中p-ERK1/2 -3A、3B、3C、3D）

大鼠心肌細(xì)胞中Cx43的分布及含量：正常心肌細(xì)胞的Cx43線性規(guī)律分布于心肌細(xì)胞閏盤處，免疫組化染色陽性呈棕黃色。大鼠心肌細(xì)胞中Cx43的含量，干預(yù)組與對(duì)照組比較[（0.258±0.072）vs（0.301±0.082） ]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P＞ 0.05），且呈線性分布于心肌細(xì)胞閏盤處僅少量分布于心肌細(xì)胞側(cè)面；干預(yù)組較模型組（0.147±0.021）、槲皮素組（0.162±0.028）組均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），分布無規(guī)律且側(cè)面分布相對(duì)增加；模型組與槲皮素組大鼠心肌細(xì)胞中Cx43的表達(dá)量無明顯差異（P＞0.05）。（圖3中 Cx43 -3A、3B、3C、3D）

圖3 各組大鼠心肌細(xì)胞中HSP70、p-ERK1/2、Cx43免疫組化染色結(jié)果（×400）

p-ERK1/2的含量與心肌纖維化程度、Cx43含量的Pearson相關(guān)性分析結(jié)果：p-ERK1/2的含量與心肌纖維化程度呈正相關(guān)（r=0.978， P＜0.01）；而p-ERK1/2與Cx43含量含量呈負(fù)相關(guān)（R=-0.795， P＜0.01）。

3 討論

心肌梗死后心室重塑是慢性心力衰竭的重要環(huán)節(jié)，而心肌纖維化和Cx43重構(gòu)是心室重塑的重要表現(xiàn)形式。心肌纖維化可導(dǎo)致心臟舒張、收縮功能障礙，還可導(dǎo)致心肌心律失常發(fā)生[1-3]。Cx43表達(dá)量減少、非均勻化及側(cè)面化被認(rèn)為是Cx43重構(gòu)的表現(xiàn)形式。Cx43表達(dá)量的減少和非均勻化可改變電傳導(dǎo)的同向性，使電傳導(dǎo)速率降低，且易形成折返，造成心律失常，而其側(cè)面化，可引起延遲后去極化[15,16]，病理?xiàng)l件下心肌Cx43的這些重塑，是構(gòu)成心律失常的基礎(chǔ)之一。

本實(shí)驗(yàn)中大鼠大劑量皮下注射ISO 7d后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，模型組出現(xiàn)明顯的心肌纖維化，Cx43表達(dá)量減少、且出現(xiàn)非均勻化及側(cè)面化，與李玉光等[17]、林吉進(jìn)等[18]研究結(jié)果相符。而且模型組p-ERK1/2的表達(dá)也較對(duì)照組增加，表明注射ISO后， 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路激活并參與大鼠心肌纖維化和Cx43重構(gòu)，該研究結(jié)果與Sugden等[9]、張衛(wèi)澤等[10]、Ruch等[11]研究結(jié)果相一致。干預(yù)組給予Ala-Gln腹腔注射后發(fā)現(xiàn)心肌組織表達(dá)HSP70顯著高于其他各組，且與模型組相比較心肌纖維化程度和Cx43重構(gòu)均減輕，而p-ERK1/2的表達(dá)卻減少，提示谷氨酰胺對(duì)心肌缺血模型大鼠的心肌纖維化和Cx43重構(gòu)具有保護(hù)作用且與抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)槲皮素組使用了HSP70抑制劑后抑制了心肌組織中HSP70的表達(dá)，同時(shí)p-ERK1/2的表達(dá)水平升高，心肌纖維化程度和Cx43重構(gòu)與模型組比較無明顯差別，表明Ala-Gln對(duì)心肌缺血模型大鼠心肌纖維化和Cx重構(gòu)的保護(hù)作用主要是通過誘導(dǎo)心肌組織HSP70表達(dá)、抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路來實(shí)現(xiàn)的，使用抑制劑抑制了HSP70的表達(dá)，該保護(hù)作用也消失。

綜上所述，Ala-Gln可通過誘導(dǎo)心肌組織中HSP70的表達(dá)而起到改善心肌缺血大鼠心肌纖維化和Cx43重構(gòu)的作用，其機(jī)制可能與下調(diào)p-ERK1/2的表達(dá)，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路的激活有關(guān)。Ala-Gln已廣泛應(yīng)用于臨床，具有肯定的安全性和有效性，故Ala-Gln誘導(dǎo)HSP70升高，用于防治心肌缺血患者心肌纖維化和Cx43的重構(gòu)具有潛在臨床價(jià)值。

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Effects of Ala-Gln on Myocardial Fibrosis and Connexin43 Remodeling in Experimental Rats’ Model

BAO Hong-gang, ZHANG Wei-ze, LI Tao, CHEN Yong-qing, MA Ling, JIA Jun-jie, XU Zhi-yong.
Department of Cardiology, The 322 Hospital of PLA, Datong (037000), Shanxi, China

ZHANG Wei-ze, Email: zhangzwz@medmail.com.cn

Objective: To investigate the effects of Ala-Gln induced heat shock protein 70 (HSP70) expression on myocardial fi brosis and connexin43 (Cx43) remodeling in experimental rats’ model.Methods: A total of 32 SPF male SD rats were randomly divided into 4 groups: ①Control group, ②Model group, the rats received isoprenaline (ISO) 5m/(kg.d), ③Intervention group, the rats received ISO + Ala-Gln 0.75mg/(kg.d), ④Quercetin group, the rats received ISO + quercetin 100mg/(kg.d) + Ala-Gln + DMSO. n=8 in each group. All animals were treated for 7 days and killed in 4 weeks for relevant examinations. HE and Masson staining was conducted to observe myocardial fi brosis, then calculate collagen volume fraction; immunohistochemistry was applied to measure myocardial HSP70 expression,extracellular signal regulated kinase (p-ERK1/2) and Cx43 distribution, then conduct semi-quantitative analysis by specif i c soft ware.Results: HE and Masson staining indicated that Control group had no obvious myocardial fi brosis, Model group and Quercetin group had obvious fi brosis, and Intervention group showed less fi brosis than the other 2 groups, all P＜0.01. The fibrosis level was similar between Intervention group and Control group, P＞0.05. The myocardial HSP70 expression was similar among Control, Model and Quercetin groups, P＞0.05, while HSP70 expression was signif i cantly higher in Intervention group than the other 3 groups, all P＜0.01. The myocardial p-ERK1/2 level was lower in Intervention group than Model and Quercetin groups, all P＜0.01. The myocardial Cx43 level was similar between Control group and Intervention group with linear distribution, while it was higher in Intervention group than Model and Quercetin groups with disordered distribution, all P＜0.01.Conclusion: Ala-Gln inducing the higher expression of HSP70, which may reduce myocardial fi brosis in experimental rats, it could be because of HSP70 down regulating p-ERK1/2 expression and inhibiting ERK signaling pathway.

Ala-Gln; Myocardial fi brosis; Connexin43; Extracellular signal-regulated kinase; Heat shock protein 70

2014-03-12）

（編輯：曹洪紅）

037000 山西省大同市，中國(guó)人民解放軍第322醫(yī)院 心血管內(nèi)科（鮑宏剛、賈俊杰、徐志勇）；蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院 心血管內(nèi)科（張衛(wèi)澤、李濤、陳永清、馬凌）

鮑宏剛 主治醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病及心臟電生理研究 Email: baohonggang@163.com 通訊作者：張衛(wèi)澤 Email: zhangzwz@medmail.com.cn

R541

A

1000-3614（2014）12-1024-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014. 12.016

方法：32只SPF級(jí)雄性SD大鼠（200±20）g，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)等分為4組：對(duì)照組、鹽酸異丙腎上腺素（ISO）[5mg/（kg.d）]組（模型組）、ISO[5mg/（kg.d）]+Ala-Gln [0.75mg/（kg.d）]組（干預(yù)組）、ISO[5mg/（kg.d）]+槲皮素 [100mg/（kg.d）] +Ala-Gln [0.75mg/（kg.d）]+二甲基亞礬（DMSO）組（槲皮素組）。每組每天1次給予相應(yīng)試劑， ISO 連續(xù)給藥7d后停止，余處理繼續(xù)至第4周時(shí)處死大鼠。伊紅素（HE）、Masson染色法觀察心肌纖維化情況并計(jì)算膠原容積分?jǐn)?shù)；免疫組織化學(xué)法觀察心肌組織中HSP70、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）及Cx43分布，并通過軟件進(jìn)行半定量分析。

結(jié)果：伊紅素、Masson染色結(jié)果顯示對(duì)照組無明顯心肌纖維化，模型組和槲皮素組出現(xiàn)明顯的纖維化，而干預(yù)組較模型組和槲皮素組心肌纖維化程度均減弱（P均＜0.01），干預(yù)組與對(duì)照組的心肌纖維化程度無明顯差異（P＞0.05）。對(duì)照組、模型組、槲皮素組中HSP70的含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而干預(yù)組中HSP70的含量較上述各組明顯升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。心肌組織中p-ERK1/2的含量干預(yù)組較模型組、槲皮素組均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。Cx43含量在對(duì)照組與干預(yù)組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且呈線性規(guī)律分布，干預(yù)組較模型組和槲皮素組均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），分布無規(guī)律性，且側(cè)面分布相對(duì)增多。

結(jié)論：Ala-Gln誘導(dǎo)HSP70高表達(dá)可減輕ISO誘發(fā)的心肌缺血模型大鼠心肌纖維化程度和Cx43的重構(gòu)，其機(jī)制可能與HSP70下調(diào)p-ERK1/2的表達(dá)，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路激活有關(guān)。