介入治療中心肌無復流的研究進展*

王現濤綜述，李浪審校

介入治療中心肌無復流的研究進展*

王現濤綜述，李浪審校

心肌無復流是指急性心肌梗死患者通過經皮冠狀動脈介入治療，其梗死相關動脈再通后，梗死相關動脈支配區域心肌組織無灌注或灌注不良的現象。再灌注策略的改善降低了急性ST段抬高型心肌梗死的死亡率，但仍有5%～50%不等的患者存在無復流現象，其具體發病機制包括遠端微栓塞、缺血性損傷、再灌注損傷以及冠狀動脈微循環對損傷的個體差異。準確檢測無復流至關重要，因為其與不良心室重構、患者遠期預后獨立相關。

無復流；心肌梗死；ST段抬高型心肌梗死；微血管功能障礙

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的處理關鍵在于盡快恢復梗死心肌灌注。與溶栓相比急診直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）有許多優點，包括梗死相關動脈開通率高、冠狀動脈血流分級高，因此可以顯著減少梗死面積，改善臨床結局以及遠期預后。但研究顯示仍有5%～50%不等的患者直接PCI開通罪犯血管后，冠狀動脈微血管卻未得到有效灌注[1]。無復流的診斷可以通過血管造影、心電圖、核素顯像、心肌聲學造影或心肌磁共振成像（CMR）。研究發現存在無復流的患者早期梗死并發癥、不良心室重構、晚期心力衰竭再住院率及死亡率均較高[2]。現綜述介入治療中心肌無復流的發病機制及診療進展。

1 無復流的評估

評估微血管功能及梗死相關動脈是否通暢有多種方法，其中血管造影評估包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級（TFG），TIMI心肌灌注分級（TMPG），心肌呈色分級（MBG）和校正的TIMI計幀數（CTFC）。體表心電圖ST段回落指數、碎裂QRS波也可以用來評估心肌無復流。微循環阻力指數（IMR）是一種新型早期檢測微血管功能的方法。

1.1血管造影評估

在過去的20年，TIMI血流分級一直被用于評估血管造影后的臨床結局。TIMI血流分級與臨床結局包括死亡率之間明顯相關[3]。但這種評估方法受觀察者主觀差異影響較大，比如左前降支相對較長因此更容易觀察到TIMI血流分級 2級，而右冠狀動脈則更容易觀察到TIMI血流分級 3級，這也許是TIMI血流分級3級患者死亡率相對較低的一個原因。

校正的TIMI計幀數是一種比較客觀準確的冠狀動脈血流指數。由于校正的TIMI計幀數需要依賴微血管的阻力來測量心外膜血流，因此可以用來反映微循環功能。校正的TIMI計幀數與直接PCI術后臨床結局相關，且校正的TIMI計幀數是左心室功能改善的強烈預測因子。

TIMI心肌灌注分級根據心肌對造影劑的清除分為0到3級：0級：無心肌灌注；1級：有少量心肌灌注；2級：中度心肌灌注；3級：正常心肌灌注。心肌呈色分級根據心肌著色強度也分為0到3級：0級：無心肌著色；1級：有少量心肌著色；2級：中度心肌著色；3級：正常心肌著色。如果心肌著色持續不退，表明造影劑可能泄漏至血管外，此時為0級。研究發現，TIMI心肌灌注分級和心肌呈色分級受損（0～2級）與主要不良心臟事件（MACE）相關[4，5]。以血管造影技術為基礎的TIMI心肌灌注分級和心肌呈色分級簡便實用，可與TIMI血流評估同步進行。

1.2心電圖評估

體表心電圖ST段回落指數（STR）是臨床醫生評估心肌再灌注最簡單易行的方法。ST段回落指數的分類方法有很多種，但是最常見的分類方法如下：不完全回落：ST段回落指數＜ 30%；部分回落：ST段回落指數 30%～70%；完全回落：ST段回落指數≥70%。再灌注的造影評估基于微血管的物理通暢度，而體表心電圖反映的是心肌灌注的功能狀態。最近研究發現，常規十二導聯心電圖中碎裂QRS波（fragmented QRS complex， fQRS）可預測冠狀動脈微血管阻塞嚴重程度及范圍[6]。

1.3冠狀動脈血流評估

STEMI人群中冠狀動脈血流儲備分數（FFR）的價值一直備受爭議。由于血流儲備分數是心外膜動脈和微循環共同作用的結果，因此其評估結果不穩定。而微循環阻力指數可重復定量精確評估冠狀動脈微循環，其優點是只反映微循環阻力，不受心外膜血管的影響。目前臨床主要使用的壓力導絲離末端3 cm處有壓力感受器和溫敏感受器，在導絲體部有另一溫敏感受器。導絲送達心外膜冠狀動脈遠端，記錄壓力感受器讀數（Pd）。通過指引導管注射室溫生理鹽水，根據熱稀釋曲線記錄液體兩溫敏感受器之間的時間（T），Pd與T的乘積即微循環阻力指數。研究發現微循環阻力指數與心肌損傷和左心室功能相關[7]。微循環阻力指數可作為臨床結局的預測指標。心肌梗死后直接PCI的患者，微循環阻力指數居高不下提示微循環灌注不良，存活心肌較少，術后心電、心功能的恢復較差。且微循環阻力指數的預后價值獨立于反映心外膜血管功能的血流儲備分數。

1.4心肌磁共振成像評估

包括首過灌注和延遲釓顯像兩類方法，均是利用釓分子檢測微血管閉塞的技術。首過灌注成像是指團注方式注射外源性對比劑Gd-DPTA，配合快速成像序列獲得對比劑首過心肌的圖像。心肌釓對比劑的濃度主要由冠狀動脈灌注決定。首過灌注成像不僅能早期準確發現心肌灌注改變，而且可以觀察局部和整體冠狀動脈血流量。延遲釓顯像技術在靜脈注射造影劑10～15 min便可發現不可逆轉的心肌損害，其對梗死心肌有高度敏感性。心肌磁共振成像檢查一般應在急性心肌梗死后1周內進行。研究發現，急性心肌梗死后1周內左心室射血分數、梗死面積、微血管閉塞、心肌組織水腫程度發生顯著改變，此時的心肌磁共振成像結果對梗死面積及左心室功能的預測價值較大[8]。心肌磁共振成像在評價無復流方面比血管造影的心肌呈色分級結果更加精確，在梗死后早期提供更多重要信息，包括左心室功能和心肌生存能力。

1.5心肌聲學造影評估

心肌聲學造影技術將微氣泡（＜5 μm）造影劑注入微循環并成像。與紅細胞的流變特性相似，微氣泡可以作為血管內示蹤劑在冠狀動脈微血管中自由流動，而閉塞的微血管則缺少造影微泡的對比。由此可以經超聲顯影，顯示出心肌無復流的范圍。研究發現，與持續性ST段抬高和心肌呈色分級相比，心肌聲學造影評估的微血管損傷結果是ST段抬高型心肌梗死后左心室重構最強有力的預測因子[9]。

2 無復流的病生機制及相應治療

2.1遠端栓塞

多種物理因素的作用，包括病變斑塊和血栓引起的遠端栓塞，共同導致無復流現象的發生。急性心肌梗死的發病機制包括粥樣斑塊破裂，脂質團塊在血液中引起血栓形成。急性動脈炎癥引起血小板、炎性細胞和膽固醇物質微粒聚集。直接PCI中急性斑塊表面覆蓋的血栓也極易形成栓塞。有研究報道犯罪血管高血栓負荷可預測遠端栓塞[10，11]，但是直接PCI中使用遠端栓塞保護裝置并沒有改善臨床結局[12，13]。血栓抽吸在直接PCI中的獲益已被證實，其原因最可能是遠端栓塞的減少[14-16]。我們期待最新的大型隨機對照試驗TOTAL研究[17]和PATA ST段抬高型心肌梗死研究[18]能夠給我們帶來更加振奮人心的消息。

血小板活化是血栓形成的關鍵因素，因此成為治療的靶標。研究發現ST段抬高型心肌梗死患者服用阿司匹林后血管造影顯示血栓負荷降低[19]，直接PCI前600 mg氯吡格雷預處理的患者使用糖蛋白IIb/ IIIa受體拮抗劑替羅非班，30天及1年主要臨床終點（主要不良心臟事件、全因死亡率、再次心肌梗死、中風、再次血運重建）指標明顯改善，且并未增加出血風險[20]。

活化凝血級聯反應通過形成纖維蛋白和閉塞性血栓在ST段抬高型心肌梗死中發揮作用，并被認為參與無復流的發病機制。肝素通過滅活凝血酶和蛋白酶如Xa因子，減少血栓播散，可以有效降低遠端栓塞導致的無復流。直接凝血酶抑制劑如比伐盧定，已在許多心臟介入導管室替代肝素常規使用。

2.2缺血—再灌注損傷

2.2.1缺血相關損傷

直接PCI中無復流的關鍵預測因素是局部缺血時間和缺血范圍。動物模型中發現冠狀動脈閉塞的持續時間與心肌壞死程度之間存在直接關聯，再灌注時間越長，無復流發生率及其缺血范圍也越大[21]。缺血相關損傷主要導致內皮細胞和心肌細胞的損傷。毛細血管腔閉塞存在兩種因素，內皮細胞突起和心肌細胞腫脹導致的微血管壓縮。局部缺血范圍是無復流的另一個重要決定因素。Iwakura等[22]研究發現，左前降支較其他心外膜冠脈無復流發生率高。Uyarel等[23]發現無復流的發生率與心電圖和超聲心動圖評估的心肌缺血范圍相關。這些結果證實大面積的缺血范圍是無復流的重要預測因子。

2.2.2再灌注相關損傷

再灌注損傷參與無復流發生是一個復雜過程。再灌注時，冠狀動脈微循環中存在大量的中性粒細胞和血小板。炎性介質、血小板、中性粒細胞和內皮細胞之間復雜的相互作用導致氧自由基釋放，冠狀動脈微循環持續血管收縮，超氧化物高負荷的炎癥反應，在再灌注損傷中達到頂峰。再灌注損傷的一個主要機制為中性粒細胞和血小板引起冠狀動脈微循環機械性閉塞，氧自由基和蛋白酶釋放，并最終導致內皮細胞和間質損害[24]。受損的內皮細胞、中性粒細胞及血小板釋放大量組織因子，導致冠狀動脈微血管持續強烈收縮。中性粒細胞是長時間缺血后再灌注時體內氧化應激的主要來源之一，中性粒細胞計數與直接PCI后微血管損傷程度相關[25，26]。因此，抑制中性粒細胞功能，特別是中性粒細胞介導的血管內皮細胞損傷，可能是防治再灌注損傷的關鍵。研究發現，無復流患者直接PCI術前體內抗氧化劑維生素C、維生素E和谷胱甘肽過氧化物酶水平較低[27]。內皮素-1，是已知最強的冠狀動脈血管收縮劑，可以增強中性粒細胞對內皮細胞的粘附并誘導無復流中細胞彈性蛋白酶和一些關鍵因子的釋放。最近研究發現，入院后內皮素-1基線水平是無復流的獨立預測因子[28]。動物模型研究發現，選擇性內皮素-1拮抗劑對無復流現象存在獲益[29]。另外，再灌注損傷也可能直接引起心肌細胞不可逆損害。在局部缺血期，心肌細胞內鈣超載，同時線粒體通透性轉換孔（m-PTP）開放，二者相互作用進一步增強鈣超載。因此，線粒體通透性轉換孔封閉是無復流潛在的治療靶點。

2.3微循環損傷的個體易感性

先天性或獲得性冠狀動脈微循環損傷的個體易感性，均能影響無復流的嚴重程度。研究發現糖尿病與直接PCI術后微血管再灌注損傷相關，動物實驗發現高膽固醇血癥通過加重內皮細胞氧化應激而加劇再灌注損傷[30，31]。研究發現對急性心肌梗死患者在入院前行遠端缺血預適應，可以提高心肌挽救指數，對微循環功能似乎存在獲益[32]。此外，他汀類藥物早期干預治療急性心肌梗死患者可明顯降低直接PCI無復流的發生率[33，34]。

3 其他治療措施

尼可地爾是三磷酸腺苷敏感性K+離子通道開放劑。直接PCI前使用尼可地爾預處理與心肌再灌注及左心室功能改善相關，但缺乏確切的臨床獲益[35]。結扎冠狀動脈再灌注動物實驗模型中同樣發現，尼可地爾可以減少梗死面積，同時降低心律失常發生率。腺苷是一種內源性的核苷，可以拮抗血小板和中性粒細胞，減低鈣超載和氧自由基生成，擴張冠狀動脈，改善冠脈血流。最近的一項薈萃分析結果顯示直接PCI中使用腺苷并不能較少無復流的發生[36]。有研究發現冠狀動脈內注射硝普鈉可以改善心肌灌注，減少梗死面積[37]。另一項臨床研究顯示ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI中冠狀動脈內注射維拉帕米可以有效降低心血管事件，改善心肌無復流[38]。

防治無復流的治療措施尚缺乏大樣本隨機對照試驗的結果支持。根據臨床經驗，目前最有效且最常使用的治療方案仍然是血栓抽吸和糖蛋白 IIb/IIIa受體拮抗劑，從上游控制無復流現象的發生。無復流一旦發生，將難以被逆轉。根據血管造影結果將患者進行危險分層，采取個體化治療措施，尤其是急性冠脈綜合征粥樣硬化病變較重，血栓負荷較高的患者。如果微血管功能障礙仍然存在，可以嘗試腺苷、維拉帕米或硝普鈉。

4 小結

心肌無復流是治療急性心肌梗死亟需解決的難題。雖然近年來再灌注治療策略已取得很大進步，但是無復流的發生將導致臨床結局惡化。由于其發病機制復雜且各因素間存在相互作用，個體化治療策略將是更好的選擇。隨著實驗室無復流預測技術的發展，對高風險患者進行早期檢測將有望成為可能。定量檢測微血管閉塞心肌顯像技術的發展，將有可能出現新的無復流防治評價指標。

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2014-03-05）

（編輯：漆利萍）

國家自然科學基金資助項目（81160046）

530021 廣西壯族自治區南寧市，廣西醫科大學第一附屬醫院 心內科

王現濤 碩士研究生 主要從事冠心病防治及介入治療研究 Email:wxt20110725@126.com 通訊作者：李浪 Email:drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2014）12 -1054-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12 .024