血流儲備分數在穩定性冠心病經皮冠狀動脈介入治療策略中的指導作用*

董梅、李鳳麗、孫曉健、李軍綜述，任法鑫審校

綜述

血流儲備分數在穩定性冠心病經皮冠狀動脈介入治療策略中的指導作用*

董梅、李鳳麗、孫曉健、李軍綜述，任法鑫審校

血運重建是治療急性冠狀動脈（冠脈）綜合征的有效措施，但其能否使穩定性冠心病患者獲益目前尚不清楚。血流儲備分數（Fractional flow reserve，FFR）反映了狹窄冠脈對于心肌灌注的影響，如FFR＞0.8無需置入支架，FFR≤0.8則需置入支架，FFR在0.75～0.80之間，需要根據患者的實際情況，綜合評估是否需要置入支架。與傳統冠脈造影術或血管內超聲檢查相比，FFR在評價冠脈功能性狹窄方面具有明顯優勢。對于穩定性冠心病患者，應根據FFR結果，制定血運重建治療策略。因此，本文就FFR在指導穩定性冠心病患者血運重建治療策略中的作用加以綜述。

血流儲備分數;穩定性冠心病;經皮冠狀動脈介入;血運重建

在過去的幾十年里，心臟病介入專家主要利用冠狀動脈（冠脈）造影檢查結果評估冠脈病變嚴重程度[1]。然而，目前大量的臨床研究結果表明，僅僅依賴冠脈造影結果來制定血運重建是不準確的[2，3]。此外，對于穩定性冠心病患者，血運重建治療策略是否帶來臨床獲益還存爭論。而對已存在客觀缺血證據的冠心病患者，經皮冠脈介入治療（PCI）能夠顯著改善其預后[4]。非侵入性檢查手段因為其敏感性較低，在PCI術前很少應用[5]。血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）反映了狹窄冠脈對于心肌灌注的影響，是侵入性檢測方法中評價冠脈病變嚴重程度的“金標準”[5-7]。與冠脈造影術相比，經FFR指導的PCI能夠帶來更大的臨床獲益[8]。因此，最新指南推薦，對于可能引起缺血的狹窄病變，應用FFR評價血管狹窄程度[9]。雖然研究已經證實FFR在評價冠心病血管狹窄程度中的有益作用，但是在實際臨床工作中，對于穩定性心絞痛，FFR還是很少用于指導血運重建策略。鑒于此，本文就FFR在指導穩定性冠心病患者血運重建治療策略中的作用加以概述，以此推動FFR在此類患者治療策略的制定中發揮更大的作用。

1 穩定性冠心病患者的血運重建治療

對于急性冠脈綜合征患者，血運重建是一種最為有效的治療措施[10]，而其能否給穩定性冠心病患者帶來臨床獲益目前尚不很清楚。針對這類人群，大量的臨床研究比較血運重建治療與最佳藥物治療的臨床療效，其中最著名的兩項隨機對照臨床研究為COURAGE研究和BARI2D研究。兩項研究結果都表明，在降低死亡率、非致死性心肌梗死發生率及心絞痛發生率方面，上述兩種治療策略沒有明顯差異[11，12]。然而，對于穩定性冠心病患者的亞組分析，尤其是對運動耐量較差或缺血負荷較重的人群，血運重建的臨床獲益明顯高于最佳藥物治療。CASS （Coronary Artery Surgery Study） 注冊研究納入5303名進行運動試驗的患者，評價了冠脈搭橋術的臨床獲益。對于那些在第一階段或更早階段即出現ST段壓低至少1 mm的患者，冠脈搭橋術能使其明顯獲益，而對于那些能夠進入第三階段或更高階段的患者，手術則沒有使其獲益。缺血指導的PCI是指對心肌灌注異常區域相對應的病變血管進行血運重建治療。對于多支血管病變患者，與非缺血指導的PCI組相比，缺血指導的PCI組的主要心腦血管事件的發生率，包括死亡、心肌梗死、中風及反復血運重建的發生率均顯著降低 （16.2% vs 20.7%， 比值比0.73，95% 可信區間 0.60～0.88，P=0.001），其中以反復血運重建的發生率降低最明顯（9.9% vs 22.8%，比值比0.66，95%可信區間 0.49～0.90，P=0.009）[13]。對于穩定性冠心病患者，針對改善心肌缺血的PCI治療，其臨床獲益明顯高于單純的藥物治療，然而，目前已有的無創性功能檢查手段不能明確的區分特定的心肌缺血區域和缺血區域相對應的狹窄病變血管。因此，對傳統的血管狹窄病變的無創性功能檢查手段進行改進是很必要的。

2 血流儲備分數

FFR是指在冠脈存在狹窄病變的情況下，該血管所供心肌區域能獲得的最大血流與同一區域理論上正常情況下所能獲得的最大血流之比[14]。FFR主要通過計算冠脈狹窄遠端壓力與主動脈根部壓力之比獲得，狹窄遠端壓力可以通過壓力導絲在最大灌注血流[通過冠脈內或靜脈內注射罌粟堿或腺苷或三磷酸腺苷（ATP）]時測得[6]。FFR 不受心率、血壓、既往心肌梗死的影響，并把側支循環的因素考慮在內。因此，FFR是反應狹窄血管對心肌灌注影響的特異性指標，從敏感性、特異性、結果的準確性和空間清晰度方面而言，FFR在檢測缺血心肌優于其他無創檢查手段[6]。當FFR＜0.75時，非侵入性的檢查如常規的運動心電圖試驗，同位素或負荷超聲心動圖會檢測到心肌缺血的存在。FFR≥0.80，則非侵入性的檢查則不能提供心肌缺血的證據。對于FFR在0.75～0.80之間，是一個灰色地帶，需要根據患者的實際情況，綜合評估考慮。大量臨床研究表明，在不同類型的血管病變情況下，如單支血管病變、多支血管病變、左主干病變、分叉病變，和冠脈搭橋術中，FFR被廣泛應用于指導血運重建，例如FFR為0.70，這意味著狹窄血管致使最大血流量減少了30%，這一狹窄病變與臨床缺血癥狀密切相關[15]。

2.1血流儲備分數＞0.8：無需支架置入

DEFER是第一項應用FFR評價血管狹窄程度的里程碑式的臨床研究，共納入325例冠脈造影結果為單支血管病變、中度血管病變的冠心病患者，給予不同的干預手段，比較各組患者的臨床結局。如果FFR≥0.75，則隨機分為藥物治療組（n=91）和PCI組（n=90）；如果FFR＜0.75，提示存在明顯的心肌缺血證據，為對照組（n=144）[16]。隨訪5年，藥物治療組和PCI組的復合終點包括死亡率和心肌梗死發生率分別為3.3 % 和 7.9% ，具有顯著差異 （P=0.21）。對于FFR≥0.75的患者，每年心源性死亡或急性心肌梗死的發生風險低于1% ，因此無論是裸支架或者藥物涂層支架的置入并不能使其獲益。該研究還表明對那些狹窄但未引起心肌缺血的病變行“預防性PCI”的概念可能是錯誤的。與未行PCI術相比，對這類病變行PCI術，會增加不良事件（包括血栓、再狹窄、再次血運重建、心肌梗死和死亡 ）的發生率[16]。

COURAGE研究結果表明，對于低危和中危的多支血管病變的冠心病患者，與藥物治療相比，在降低死亡率或心肌梗死發生率方面，PCI并沒有帶來更多的獲益[17]。然而，COURAGE 研究的亞組分析顯示，對于那些心肌缺血明顯的患者，PCI在降低心肌梗死的發生率方面具有優勢[2]。值得注意的是，并不是冠脈造影結果確診的多支血管病變的冠心病等同于真正意義的冠心病。Sant’Anna 等[18]報道，根據冠脈造影檢查結果證實為3支血管病變，應用FFR 重新評估后，其發生率從27%下降至9%， 2支血管病變的發生率從43%下降至17%，單支血管病變的發生率從30%上升至60%。病變程度不同，治療策略不同，因此，FFR對這些患者治療策略的制定具有重要的指導意義。

FAMA研究納入了多支血管病變的冠心病患者，比較經FFR指導的PCI患者的臨床結局是否優于傳統的PCI。雖然冠脈造影檢查結果顯示兩組狹窄程度之間沒有顯著差異（2.7±0.9 vs 2.8±1.0），但是經FFR指導的PCI組，支架置入數目（1.9±1.3 vs 2.7±1.2， P＜0.001）及對比劑的使用劑量明顯減少（272 ml vs 302 ml， P＜0.001）。更重要的是，1年隨訪結果表明，與傳統PCI組相比，FFR指導的PCI組主要心血管事件發生率（13.2% vs 18.4%， P=0.02）和心肌梗死或死亡的復合終點發生率（7.3% vs 11%， P=0.04）均明顯降低。隨訪2年，FFR指導的PCI在減少死亡或心肌梗死的發生率方面仍具有顯著優勢（8.4% vs 12.9%， P=0.02）[19]。另外，最近FAMA研究報道，對于前降支近端不影響血流動力學的狹窄血管，分別給予藥物治療和PCI干預，隨訪5年，藥物治療組（FFR≤0.80）5年生存率為92.9% ，而血運重建組（FFR ＞0.80）5年生存率為89.6% ，兩組之間無顯著差異（P=0.74）。因此，前降支近端無功能性狹窄（FFR≥ 0.80） ，藥物治療可能更好的改善患者的長期預后。FAMA研究結果具有重要的臨床意義。它首次提出對FFR ＞0.80的病變置入支架可能是有害。這一結論看似自相矛盾，因為藥物涂層支架相關不良事件發生較少，但是與藥物保守治療相比，其不良事件的發生率仍較高。FAMA研究另一個重要發現就是冠脈造影結果顯示有意義的狹窄病變，經FFR測量后未必是影響血流動力的功能性狹窄。根據冠脈造影結果，被判定是3支血管病變的患者，而根據FFR的測定結果，只有86% 是2支血管或更少血管病變（3-vd=14%，2-vd=43%， 1-vd=34%， 0-vd=9%）[20]。

2.2血流儲備分數≤0.8：支架置入

FAME II研究是FAME 研究的延續[21]。該研究主要針對穩定性心絞痛患者，隨機分為經FFR指導的PCI+最佳藥物治療組和單純最佳的藥物治療組，比較兩組在臨床結局、安全性及經濟效益比之間的差異。在隨機分組之前，應用FFR評估血管病變，對于存在1處或者多處血管病變的患者（FFR≤0.80），按1:1的比例分配到PCI+最佳藥物組或者單純最佳藥物組。標準治療藥物治療包括阿司匹林、β受體阻滯劑、抗心肌缺血藥物和他汀類藥物。主要終點為主要心血管事件發生率，包括2年的全因死亡率、心肌梗死和非預期住院而需緊急再次血運重建治療。最近，FAME II研究報道了其初步研究結果，與PCI+最佳藥物治療組相比，單純藥物治療組因再次住院需要血運重建治療的風險高7.6倍，非預期住院需要緊急再次血運重建的風險高11.2倍。因此，對于FFR≤0.8的狹窄病變行PCI，能夠明顯減少再次住院和緊急再次血運重建治療的發生率。

3 冠狀動脈造影術和血管內超聲不能預測血管功能性狹窄

冠脈造影顯示存在明顯狹窄的病變，經FFR測量后，卻沒有明顯的功能性狹窄。相反，一些冠脈造影未見明顯狹窄的病變，卻明顯影響了冠脈血流。

FAMA 研究亞組詳細地分析了冠脈造影顯示的結構性狹窄與FFR測定的功能性狹窄之間的誤差[1]。根據冠脈造影檢查，判定為3支病變的血管，經FFR測量后僅有14%為3支病變，9%為無任何功能性狹窄病變。冠脈造影診斷為冠脈狹窄＞50%的1329例患者中，只有816 （61%）例FFR≤0.8。而且，經冠脈造影證實血管狹窄程度為50%～70%， 71%～90%， 和91%～99%的病變， 測定的FFR≥0.80的病變，分別只有65%、20%和4%。在509例冠脈造影診斷為多支血管病變的患者中，只有235（46%）被FFR確診為多支血管病變（≥2支冠脈血管的FFR≤0.80）。由此可見，如果沒有FFR的指導，大約40%患者原本無需置入支架而最終置入了支架，另外，相當一部分患者本可以行PCI，而最終被誤認為血管病變嚴重而進行冠脈搭橋術[22]。

血管內超聲和FFR對于最小管腔面積的測量結果是一致的。在過去的10余年，一些臨床研究中，在最小管腔面積小于4 mm2的病變部位即置入支架[23]。然而，最近一項研究對201例冠心病患者，在PCI術前進行了血管內超聲和FFR檢查。對于FFR＜0.8的病變，應用血管內超聲測定最小管腔面積，發現血管內超聲測得最小管腔面積 2.4 mm2可以很好預測 FFR＜0.8。雖然這一標準比既往的研究標準更加嚴格，但實際上，在最小管腔面積小于 2.4 mm2的病變中， 只有37%病變處測得的FFR 值＜0.80[24]。

血管功能性狹窄和病變處各種特異性因素密切相關，而冠脈造影術或血管內超聲檢查并不能識別這些影響因素，單純的病變結構性評價并不能準確反映狹窄血管的功能性意義。因此，心臟介入專家應常規進行FFR測定，尤其是對于穩定性心絞痛患者，從而更好的指導血運重建治療策略。

4 血流儲備分數指導的血運重建治療

FFR指導的PCI是指，當病變處FFR≤0.8時置入支架，其臨床可行性和獲益在多支血管病變的患者中得以體現。Park等[7]比較137例多支血管病變患者經FFR指導的PCI和傳統的PCI的臨床結局。FFR指導的PCI組患者30個月的無 Kaplan-Meier事件發生率顯著高于傳統PCI組（89% vs 59%， P＜0.01）。FAMA研究是唯一一項比較FFR指導的PCI術是否優于傳統PCI的前瞻性、隨機對照臨床研究，共納入1005例多支血管病變患者[12]。與傳統PCI術相比，FFR指導PCI組患者的1年主要終點事件發生率（13.2% vs 18.4%， P=0.02） 和死亡或心肌梗死的復合終點的發生率 （7.3% vs 11%， P=0.02） 顯著降低，隨訪2年，這種優勢仍然存在。FFR指導的PCI在指導分叉病變和小血管病的治療策略中同樣具有優勢[8]。

FFR指導PCI另一個重要意義是它可以減少支架置入數目，同時又可以達到理想的臨床療效。FAMA的經濟效益評價結果顯示對于多支血管病變，FFR指導PCI可以改善患者臨床結局并節省資源[25]。這一結果主要歸功于避免了不必要支架的置入，并且避免了介入手術相關并發癥。最近，如何避免支架過度置入和合理的應用PCI已成為心臟病介入專家關注的問題。 因此，FFR指導PCI可能是解決這一問題的重要方法。

5 結論

大量的臨床研究表明，FFR在選擇合適的PCI人群、合適病變、避免不必要的介入操作和改善患者預后等方面具有重要作用。因此，對于穩定性冠心病患者的血運重建治療策略的制定，應充分發揮FFR的指導作用。

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2014-02-24)

（編輯:梅平）

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董梅 主治醫師 博士研究生 主要從事心肌缺血再灌注損傷及心肌微循環研究 Email：dongmei0212@126.com

任法鑫 Email：drren@163.com

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