阿司匹林預防靜脈血栓形成的研究進展

胡恩慈綜述，熊長明審校

阿司匹林預防靜脈血栓形成的研究進展

胡恩慈綜述，熊長明審校

阿司匹林對于動脈血栓的防治作用證據充分，但對于阿司匹林能否預防靜脈血栓至今仍存有爭議。近幾年，一些臨床的研究證據顯示阿司匹林對于靜脈血栓栓塞的預防有一定的作用。特別是在大型骨科手術后使用阿司匹林預防靜脈血栓栓塞的證據較多，而阿司匹林預防不明原因靜脈血栓栓塞的臨床證據相對較少。本文就阿司匹林預防靜脈血栓栓塞形成的研究進展進行綜述。

阿司匹林；靜脈血栓栓塞

阿司匹林（乙酰水楊酸，ASA）是一種抗血小板藥物，它通過抑制血小板環氧化酶1，減少血栓烷A2合成，抑制血小板聚集，發揮抗血栓的作用。傳統上，阿司匹林廣泛應用于動脈血栓的防治，在冠心病及腦卒中的治療中發揮重要作用[1-3]。盡管臨床上已經形成共識，阿司匹林不能作為急性靜脈血栓治療藥物，但與華法林相比，阿司匹林使用方便，出血風險小，無需反復監測凝血指標，因此人們希望阿司匹林在預防靜脈血栓栓塞（VTE）方面發揮作用，近年來為此進行了大量臨床試驗，本文將近年來的相關研究進行綜述，旨在明確阿司匹林在預防VTE中的作用。

1 血小板活化參與靜脈血栓形成

既往研究認為，靜脈血栓的形成過程及組成成分不同于動脈血栓，動脈血栓的主要成分是血小板，而靜脈血栓主要是由纖維素和紅細胞組成。但這種觀點忽視了血小板在靜脈血栓形成中的作用。以往的研究報道靜脈血栓形成過程中存在血小板的激活和聚集[4]，患者血清中可檢測到血小板激活標記物[5，6]，動物實驗也表明抑制P選擇素能使靜脈血栓溶解[7，8]。最近，組織學研究發現靜脈血栓中紅細胞、白細胞、血小板接觸緊密，活化的血小板與中性粒細胞共同釋放細胞核內物質[9]，其中細胞外染色質可促進靜脈血栓形成[10]，進一步研究證實此機制也在鼠科動物模型的靜脈血栓形成中發揮作用[11]。以上基礎研究結果提示血小板活化在靜脈血栓形成中起到重要的作用，提示阿司匹林抗血小板的作用有可能預防靜脈血栓的形成。

2 阿司匹林用于手術后靜脈血栓栓塞的預防

骨折和骨科手術是VTE的主要危險因素，不采取任何預防措施，髖關節手術后深靜脈血栓形成的（DVT）發生率高于50%[12]。有關阿司匹林預防VTE的早期臨床研究規模較小，得出的結論大多認為阿司匹林預防VTE無效。1994年APTC薈萃分析顯示任一抗血小板藥物（阿司匹林， 阿司匹林加雙嘧達莫， 羥氯喹，噻氯吡啶）與安慰劑相比[13]，使DVT的發生率減少26%（24.8%對比33.6%，P＜0.0001）， 肺栓塞（PE）的發生率減少63%（1.0% 對比2.7%，P＜0.0001）。抗血小板藥物較安慰劑增加了輸血率（0.7% 對比0.4%，P=0.04）、血腫、再次手術和感染率（7.8%對比5.6%，P=0.003）。APTC薈萃分析幾乎納入了1990年以前所有相關的臨床隨機研究，入選了不同外科術后患者（普通外科手術及骨外科手術）及高危內科患者（包括卒中、復發靜脈血栓、充血性心力衰竭及心肌梗死），不過這些臨床研究多數在研究設計方面不夠嚴格，例如，有1/3的開放標簽試驗；阿司匹林組VTE風險在未采用盲法的研究中更低。因此，也有人對此薈萃分析的結論持不同意見。

另一些Meta分析比較了阿司匹林和其他抗血栓的藥物預防血栓的作用，較早的兩個薈萃分析顯示大型骨科手術后ASA預防VTE的效果次于低分子量肝素（LMWH）和華法林[14，15]，2009年，Brown匯總分析了被第八版美國胸科醫師學會 （ACCP）指南引用的14個隨機對照研究[16]，結果顯示服用阿司匹林后VTE發生率與華法林、低LMWH及合成的戊多糖相比差異沒有統計學意義（P＞0.05）。阿司匹林組與華法林、LMWH及合成的戊多糖組相比較手術部位出血率較低。該匯總分析結論支持阿司匹林用于大型骨科手術后VTE的預防。但該薈萃分析納入的各個臨床研究中的藥物治療劑量及方案并不一致，這可能導致結論不可靠。

至今，2000年的PEP試驗[17]是研究大型骨科手術后阿司匹林對VTE預防作用的最重要臨床試驗，該試驗目的是在髖部骨折手術或選擇性關節成形的17 444患者中，比較阿司匹林（160 mg/天，持續35 天） 對比安慰劑預防VTE的療效。該研究采用多中心隨機對照、雙盲設計、一個獨立的盲法委員會裁定終點事件以及隨訪率近100%，該試驗結果為阿司匹林較安慰劑減少肺栓塞43%（阿司匹林：0.7%，安慰劑：1.2%；95%CI 18～60；P=0.02），減少癥狀性VTE 29%（阿司匹林：1.0%，安慰劑：1.5%；95%CI 3～48；P=0.03），阿司匹林組與安慰劑組的心血管危險事件及全因死亡率差異沒有統計學意義。嚴重的非致命性出血在阿司匹林組稍多（RR， 1.12； 95% CI 0.94～1.34））。因出血死亡的病例很少（阿司匹林組13個，安慰劑組15個）。值得注意的是，PEP試驗中的部分患者也應用了肝素，這可以混淆阿司匹林的作用。但結果顯示用了肝素的3 424個患者中，阿司匹林組與安慰劑組的癥狀性肺栓塞或DVT發生率比較差異沒有統計學意義。該研究未涉及阿司匹林與其他抗血栓藥物比較，如肝素、華法林等。PEP試驗結果表明阿司匹林可以預防大型骨科手術后VTE。

阿司匹林與其他抗血栓藥物相比預防骨科手術后VTE的研究也較多。以下兩個前瞻性研究分別比較阿司匹林與華法林和LMWH預防骨科手術后VTE的效果。Lotke等[18]將312個全髖關節或全膝關節成形術的患者隨機分為阿司匹林組或華法林組，通過靜脈造影術診斷DVT和核素肺灌注掃描診斷肺栓塞，結果顯示阿司匹林組DVT 55/166 （33.1%），肺栓塞16/166 （9.6%）；華法林組DVT 36/146 （24.7%），肺栓塞12/146 （8.2%），雖然數字趨勢上支持華法林，但兩組相比沒有統計學意義（P＞0.05）。另外一個納入275例全膝關節置換術患者的小型研究中[19]，患者都使用間歇性小腿加壓裝置，并隨機分為阿司匹林（325 mg，一天兩次））組，手術當天開始使用，持續4周，依諾肝素組術后48 h開始使用，開始劑量30 mg，一天兩次，出院后改為40 mg，一天一次， 持續3周。術后3～5天及4～6周行血管超聲檢查。阿司匹林組與依諾肝素組DVT的發生率分別是17.8%和14.1%，兩組相比沒有統計學意義（P=0.27）。兩組術中血液丟失量相似，但阿司匹林組術后需引流的患者較依諾肝素組多。該研究結論表明在骨科術后VTE的預防中，聯合使用間歇性充氣加壓裝置后，依諾肝素與阿司匹林相比未顯示更好的效果。

回顧性隊列研究，比較全膝關節置換術后阿司匹林與指南推薦藥物（華法林、LMWH、合成戊多糖）預防VTE的作用[20，21]。設定發生DVT或肺栓塞為結局事件，結果顯示阿司匹林對比華法林的校正OR（odds ratio）值為1.17（OR＞1支持阿司匹林， 95%CI 0.73～1.87）， 阿司匹林對比靜脈抗凝藥的校正OR值為0.98（OR＞1支持阿司匹林，95%CI 0.59～1.62）。此研究說明阿司匹林預防膝關節置換術后VTE效果并不次于華法林和靜脈抗凝藥。只不過這是一個回顧性研究，總體可信度還需要檢驗。

華法林及肝素類藥物對于VTE防治作用確切，但出血風險較大，有學者設想在發生VTE低危及出血風險高的患者中用阿司匹林預防骨科手術后VTE。如Vulcano等[22]回顧性研究阿司匹林對選擇性髖或膝關節置換術后VTE的預防效果，術前根據VTE發生的風險對患者進行危險分層，分為低危（沒有VTE危險因素）、高危（包括肥胖、活動量低、雙側髖關節置換、高凝狀態、惡性腫瘤、非致命VTE史）和極高危（致命性VTE史，多個嚴重VTE史）。低危組用阿司匹林，高危組用華法林，極高危組用華法林和LMWH。阿司匹林組的VTE、PE、近端DVT以及遠端DVT率分別為1.2%， 0.36%，0.45% 及 0.36%，華法林組分別為1.40%， 0.90%， 0.47 %及0.47 %。阿司匹林組輕微和嚴重出血率分別為0和0.3%，華法林組輕微和嚴重出血率分別為0.9%和0.7%，該研究的不足之一是未設置對照組。但是它提出了根據VTE發生風險進行危險分層的治療模式來預防VTE，為合理應用阿司匹林預防VTE提供了一個新的思路，即在低危患者中單獨應用阿司匹林預防VTE的可能性。

2013年的非劣效性、多中心、雙盲前瞻EPCAT 試驗比較阿司匹林與達肝素鈉在預防單側髖關節置換術后VTE的作用。778名患者術后先進行10天的達肝素鈉處理，然后隨機分配到達肝素鈉組和阿司匹林組，達肝素鈉組1.3%（5/398）發生VTE，而阿司匹林組0.3%（1/380）發生VTE，阿司匹林與達肝素鈉相比預防VTE為非劣效P=0.22。在臨床主要出血事件方面，達肝素鈉組有5名患者（1.3%），阿司匹林組有2名患者（0.5%）。這個研究的結果支持使用阿司匹林預防骨科手術后VTE。但由于患者入選困難，導致這個研究提前終止[23]。

關于非骨科手術使用阿司匹林預防VTE的研究較少。1969年，一項隨機雙盲臨床試驗研究阿司匹林預防普通外科手術后VTE形成的作用[24]。研究未發現阿司匹林有預防術后血栓的作用。1988年，Clagett等[25]系統回顧了多種抗血栓藥物對762位普通外科手術患者術后靜脈血栓的預防作用，結果顯示阿司匹林不能減少靜脈血栓的發生率。

3 阿司匹林預防復發性血栓

靜脈血栓在西方國家的發生率是2‰～3‰，存在暫時靜脈血栓危險因素的患者，靜脈血栓的復發率只有1%[26]，但發生不明原因靜脈血栓的患者第一次血栓事件后仍處于VTE復發高危狀態，中斷抗凝治療后有10%的血栓再發率[27]。第九版美國胸科醫師協會（ACCP）指南建議[28]發生不明原因DVT后先進行至少3個月的抗凝治療（Grade1B），然后評估延展抗凝治療的風險利益比值，對于出血風險低而VTE復發高風險的患者建議長期抗凝治療，但對于高出血風險的患者，建議抗凝治療3個月（Grade1B），不過對于這些終止抗凝治療后的患者，指南并未建議后期該采取怎樣的方法預防VTE復發。由于阿司匹林使用方便及出血風險小的優點，人們推測阿司匹林能否起到預防VTE復發，又降低出血風險呢？以往關于阿司匹林預防不明原因VTE復發的研究較少，近年來進行了兩項重要的臨床試驗并發表了相關研究結果。

Becattini等[29]進行了隨機對照研究的WARFASA，比較阿司匹林（100 mg/天）和安慰劑在發生首次不明原因靜脈血栓后對VTE預防作用，這些患者在入選前都經過足夠療程的抗凝藥物治療（6～8個月），阿司匹林中位持續治療時間23個月。阿司匹林組與安慰劑組VTE年發生率分別是6.6%，11.2%（HR：0.58，95% CI：0.36～0.93），兩組內各有一名患者發生嚴重出血。該研究表明對于那些首次發生不明原因VTE的患者，低劑量阿司匹林可以減少VTE的復發，且沒有明顯的出血風險。這個研究優點是樣本量較大，把握度充分，不足之處是入選病例較慢，可能存在患者選擇方面的偏倚，并且排除了使用華法林后出血的患者（這些患者使用阿司匹林后可能也有較高的出血風險），同時也排除了有明顯血栓形成傾向的患者，使得該研究結果的價值具有一定局限性。

澳大利亞進行的一項ASPIRE研究[30]，隨機選取822名患者，這些患者在首次不明原因靜脈血栓發生后都完成了初始抗凝治療（6周到24個月），411名患者接受阿司匹林100 mg/天，另一半接受安慰劑，持續4年。中位隨訪時間37.2個月，安慰劑組VTE復發 73例，阿司匹林組57例（每年6.5%對比4.8%，HR：0.74；95%CI：0.52～1.05；P=0.09）， 此結果提示在VTE預防方面，阿司匹林與安慰劑相比沒有優勢，但阿司匹林組總的心血管事件減少34%（安慰劑組每年8.0%，阿司匹林組每年5.2%，HR：0.66；95% ；CI：0.48～0.92；P=0.01），靜脈血栓、心肌梗死、卒中、嚴重出血或者任何原因導致的死亡減少33%（HR：0.67；95%CI：0.49～0.91；P=0.01）。兩組間主要出血事件及臨床相關非主要出血事件相比沒有統計學意義（安慰劑組每年0.6%，阿司匹林組每年1.1%，P=0.22）。在此研究中，阿司匹林與安慰劑相比并沒有明顯減少靜脈血栓的復發率，但是減少了主要心血管事件的發生，改善了臨床凈收益。

該研究作者用匯總分析ASPIRE和WARFASA研究的結果，數據匯總后有80%的把握度說明與安慰劑相比，阿司匹林使靜脈血栓復發率減少約30%（HR：0.68；95%CI：0.51～0.90；P=0.007）；使主要心血管事件發生率減少約30%（HR：0.66；95%CI：0.51～0.86；P=0.002）；而臨床相關出血事件發生率并沒有統計學意義（HR：1.47； 95%CI ：0.70～3.08；P=0.31）。上述兩項研究結果表明阿司匹林可以將VTE復發率、重大心血管事件率減少近1/3，并且沒有過多的出血風險，因此在出血風險高，或不愿因服用華法林而反復監測凝血指標，或復發VTE低風險的患者中可以考慮使用阿司匹林預防VTE復發，其效果優于停用所有抗血栓形成藥物。

4 總結

阿司匹林作為一個抗血小板藥物，以其方便、出血風險相對較低而廣泛應用于防治動脈血栓。但其預防靜脈血栓的作用一直得不到肯定。近年來，一系列基礎研究和臨床試驗的結論說明阿司匹林在預防VTE中具有重要作用，并得到越來越多專家的認可，使得相關指南在這方面也做了相應的更新，如第八版ACCP抗栓指南中強烈反對阿司匹林用于骨科大手術后VTE的預防（Grade1A），而第九版ACCP抗栓指南推薦可以考慮用阿司匹林預防骨科大手術后的VTE（Grade1B）[28]。但對于非骨科手術的其他手術患者仍不建議用阿司匹林預防靜脈血栓，除非普通肝素和低分子量肝素禁忌或不可用[31]。非手術人群（內科住院病人、門診癌癥患者、長期活動受限者、長途旅行者以及無癥狀血栓形成者）沒有關于阿司匹林預防VTE的應用建議。2012年亞洲靜脈血栓論壇（AVTF）制定了適用于亞洲人群的VTE指南[32]。其中也建議在行大型骨科手術時，如全髖關節置換。全膝關節置換、基底部的髖骨骨折手術的患者可以選擇阿司匹林聯合間歇性充氣加壓裝置預防VTE。

盡管目前指南并未推薦阿司匹林用于預防VTE的復發，但上述的研究結果將對臨床醫生的決策產生重要的影響。對于不明原因VTE（包括DVT和PE）的患者首先必須給予至少3個月的有效抗凝（肝素、華法林等）治療，以避免早期復發的高風險。如果此后患者希望中止抗凝治療，不妨轉為阿司匹林100 mg/d，這樣可使VTE復發、心血管事件風險降低1/3，而且可能有助于避免停用口服抗凝藥物之后短期內的血栓復發高風險。此外，阿司匹林還具使用方便、便宜、不需要監測（相比華法林）以及在腎功能不全患者體內無蓄積（相比達比加群和利伐沙班）等額外優勢；因此對于已完成初始抗凝治療的不明原因的靜脈血栓栓塞患者，如果由于各種原因不能堅持華法林治療的，阿司匹林是預防靜脈血栓栓塞復發和血管性事件的合理選擇。

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2014-03-16)

（編輯：常文靜）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 阜外心血管病醫院 肺血管病診治中心

胡恩慈 博士研究生 主要從事肺動脈高壓及肺栓塞的研究 Email：huec13@163.com 通訊作者：熊長明 Email:xiongcm2013@gmail.com

R54

A

1000-3614（2014）12-1057-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.025