抗糖尿病藥物的合理應(yīng)用

張亞鋒

天津市東麗區(qū)萬新街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 300162

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征[1］。可出現(xiàn)“三多一少”癥狀，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，糖尿病（血糖）一旦控制不好會引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。C－反應(yīng)蛋白（CRP）也參與血栓形成和動(dòng)脈硬化的病理過程，CRP升高可增加高血壓患者心臟病、腦卒中的發(fā)病率[2］。除以前空腹血糖、餐后2h血糖、隨機(jī)血糖指標(biāo)外，現(xiàn)又新增糖化血紅蛋白的檢測指標(biāo)，即HbA1c≥6.5%（正常參考值4%～6%）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3］。

糖尿病分Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病，在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病所占的比例約為95%。以上事實(shí)說明，隨著人們社會經(jīng)濟(jì)生活的提高，糖尿病（特別是Ⅱ型）患者有迅速增加的勢頭不容忽視。以下把常見口服藥物應(yīng)用研究作一綜述。

1 臨床常用藥物

1.1 胰島素促泌劑

1.1.1 磺酰脲類。本類藥物包括格列本脲、格列齊特、格列吡嗪等，通過與胰島β細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使ATP敏感的K＋通道受阻滯，引起去極化，使電壓敏感性的Ca2＋通道開放，Ca2＋內(nèi)流，啟動(dòng)胰島素β細(xì)胞釋放胰島素。此類藥物已發(fā)展到第三代格列美脲，在穩(wěn)定降血糖的同時(shí)，還有增加纖維蛋白溶解性、降低血小板聚集，有利于減輕或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的作用。磺脲類藥物的副作用：低血糖反應(yīng)、消化道反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)（再障、溶貧）。使用磺脲類藥物應(yīng)先從小劑量開始，餐前30min服用[4，5］。

1.1.2 非磺酰脲類。格列奈類：臨床常用瑞格列奈（諾和龍）（0.5mg、1mg、2mg）、那格列奈（唐力）。作用機(jī)理：瑞格列奈和磺酰脲類都是與磺酰脲類受體結(jié)合，但結(jié)合位點(diǎn)不一樣（如優(yōu)降糖結(jié)合的蛋白亞基分子量是140kD，瑞格列奈結(jié)合的蛋白亞基分子量是36kD）。其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。

1.2 胰島素增敏劑

1.2.1 雙胍類。本類藥物主要有苯乙雙胍和二甲雙胍。其作用機(jī)制是抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖、增加骨骼肌和周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原的異生和分解而控制血糖水平，并且可降低體重，尤其是肥胖Ⅱ型糖尿病患者。苯乙雙胍有較強(qiáng)的親脂性，可與細(xì)胞的線粒體膜緊密結(jié)合，阻礙其呼吸鏈的正常運(yùn)行，易導(dǎo)致乳酸酸中毒，臨床上曾發(fā)現(xiàn)少數(shù)人服用后致盲[6］，由于副作用較大已較少使用。而二甲雙胍500mg／次，3次／d，應(yīng)用較為安全，很少發(fā)生乳酸酸中毒等副作用[7］。可單用，亦可與磺酰脲類或胰島素合用，增強(qiáng)胰島素及磺酰脲類的降血糖作用。

1.2.2 噻唑烷二酮類（Thiazolid Nedione，TZD）。主要藥物有羅格列酮（Rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）、曲 格 列 酮 （Troglitazone）等[8，9］。 這 類藥物是過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR－γ）[10］高度選擇性與強(qiáng)力的激動(dòng)劑，該類藥物能提高骨骼肌和脂肪細(xì)胞對葡萄糖吸收和降低肝糖的輸出，提高細(xì)胞對胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)，從而有效地控制血糖水平，不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖[11］。人類的PPAR受體存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，本品激活PPAR－γ受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。但此類藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能加重心力衰竭患者的病情，導(dǎo)致體重增加、水腫。

1.3 α－葡萄糖苷酶抑制劑 本類藥物有阿卡波糖和伏格列波糖等。其作用機(jī)制是在小腸競爭性抑制α－葡萄糖糖苷酶，減少碳水化合物吸收，使正常和糖尿患者飯后高血糖降低。還可通過提高外周組織對胰島素敏感性，達(dá)到降低胰島素抵抗的目的[12］。該類藥物適用于單純飲食治療不能滿意控制血糖的肥胖型Ⅱ型糖尿病。該類藥物不刺激胰島素分泌，故不導(dǎo)致低血糖，其主要不良反應(yīng)為胃腸脹氣、腹痛、腹瀉，小劑量開始使用可減輕其不良反應(yīng)。

2 合理用藥選擇

2.1 用藥方案 在確診糖尿病后，主張?jiān)缙诼?lián)合用藥，嚴(yán)格控制空腹血糖和餐后血糖的升高。常用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究，即 United Kingdom Prospective Diabetes Study）結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能夠提高血糖控制達(dá)標(biāo)率[13］，采用磺酰脲類＋雙胍類（或糖苷酶抑制劑或胰島素增敏劑）。在符合胰島素治療指征時(shí)，應(yīng)盡快采取胰島素治療，胰島素治療指征包括：無明顯的胰島素抵抗，無高胰島素血癥，空腹血糖＞10mmol／L，糖化血紅蛋白＞7.5%。早期，胰島功能尚可者，可選用雙胍類（二甲雙胍等），或胰島素增敏劑（文迪雅、艾汀等）。若餐后血糖升高，可用胰島素增敏劑（文迪雅等）加餐后血糖調(diào)節(jié)劑（拜唐蘋等）。胰島功能減弱達(dá)50%者，在上述用藥的基礎(chǔ)上，增加促胰島素分泌劑（磺酰脲類藥物或類磺酰脲藥物，如格列齊特、瑞格列奈），也可用口服降糖藥與胰島素聯(lián)合治療：日服降糖藥，睡前注射1次中效胰島素；或每日注射胰島素2～4次，療效較佳。

2.2 根據(jù)患者病情特點(diǎn)應(yīng)用 （1）根據(jù)其是否肥胖選藥：肥胖者可選二甲雙胍、α－葡萄糖苷酶抑制劑或TZDs；不肥胖者可選促胰島素分泌劑或胰島素。（2）根據(jù)血糖水平選藥：空腹或餐后血糖均高者可選磺脲類或雙胍類；餐后血糖高者可選α－葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類；空腹血糖＞15mmol／L者可先選胰島素治療，待血糖控制后改用口服降糖藥[14］。（3）根據(jù)肝、腎功能選藥：肝功能不全者禁用TZDs，并且慎用其他口服降糖藥；腎功能不全者可選格列喹酮、格列奈類；肝、腎功能均不全者則選用胰島素，由于胰島素在胃中被破壞，故只能注射，應(yīng)注意掌握正確的注射時(shí)間、注射方法和劑量、注射部位[15］。

3 結(jié)論

糖尿病作為一種罹患甚廣、危害嚴(yán)重的慢性病，目前尚不能徹底根治。糖尿病因長期高血糖等而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和微血管病變，發(fā)生早而嚴(yán)重的心、腦、腎、眼、神經(jīng)、皮膚等器官受損，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀及體征，嚴(yán)重者由此而誘發(fā)酮癥酸中毒及昏迷。隨著對糖尿病研究的不斷深入，與傳統(tǒng)治療模式相比，新的治療理念更趨于科學(xué)和理性，更接近疾病的本質(zhì)，其核心內(nèi)容就是主張?jiān)缙诼?lián)合用藥、積極強(qiáng)化治療、多重危險(xiǎn)因素全面控制達(dá)標(biāo)，保護(hù)胰島功能，減少或延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上分析，隨著降糖藥品種的不斷增加，使得醫(yī)生和糖尿病患者有了更多的選擇余地。因此，為患者選擇適合個(gè)體的、經(jīng)濟(jì)的、合理的降糖藥是我院醫(yī)生義不容辭的責(zé)任。

[1]Rattigan S，Wallis MG，Youd JM，etal.Exercise training improves insulin－mediated capillary recruitment in association with glucose uptake in rat hindlimb〔J〕.Diabetes，2001，50（12）：2659－2665.

[2]薛源，于利群，蘆燕鈴，等.高脂血癥患者血清C反應(yīng)蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，1（4）：1284.

[3]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes〔J〕.Diabetes Care，2010，33（Suppliment 1）：511－561.

[4]趙圣印.糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展〔J〕.國外醫(yī)學(xué)：合成藥、生化藥、制劑分冊，1999，20：130.

[5]張翠欣.降糖藥的研究進(jìn)展〔J〕.中國藥學(xué)雜志，2002，37：328.

[6]孫明.內(nèi)科治療學(xué)〔M〕.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：538.

[7]楊純.糖尿病患者口服降血糖藥物的用藥指導(dǎo)〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2008，6（15）：397－398.

[8]Andre JS.Drug Treatment of Non－insulin－dependent diabetes mellitus in the 1990s〔J〕.Drug，1997，54（3）：355－368.

[9]Andre JS，Pierre JL.Oral Antidibetic agents〔J〕.Drugs，1998，55（2）：225－236.

[10]Issemann I，Green S.Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators〔J〕.Nature，1990，347（6294）：645－650.

[11]杜小莉.降糖新藥——羅格列酮〔J〕.中國藥學(xué)雜志，2002，37：70.

[12]郎奕，張娜.藥學(xué)服務(wù)對糖尿病患者用藥依從性和血糖控制的影響〔J〕.中國藥師，2005，8（9）：749－750.

[13]王建華.糖尿病患者如何科學(xué)選用降糖藥〔J〕.開卷有益：求醫(yī)問藥，2007，（4）：20－21.

[14]康立麗.糖尿病合理用藥選擇及治療進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代診斷與治療，2010，21（2）：104－105.

[15]施耀方.胰島素的用藥指導(dǎo)〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2007，3（1）：124.