激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的應用

楊劍輝，林 茵，何志超(綜述)，李國成※(審校)

(1.中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部，廣州 510120； 2.中山大學臨床藥理研究所，廣州 510006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為一種可以預防和治療的常見疾病，其特征是持續存在的氣流受限。世界衛生組織預計到2020年COPD將成為第五大疾病負擔和引起死亡的第三大原因[1]。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是一種急性起病過程，其特征是患者呼吸系統癥狀惡化，超出日常變異，并且導致藥物治療的改變[2]。AECOPD對生活質量會產生長久的影響，頻繁發作會導致肺功能的不斷下降[3]。根據大型前瞻性觀察研究，AECOPD患者平均住院費用為7100美元，平均住院天數為9 d，患者預后差，住院期間病死率為11%，6個月病死率為20%，6個月復發率為50%[4]。

1 指南推薦

一些著名的COPD指南對急性加重期的激素治療均給出了建議。COPD全球策略(2013)推薦，在AECOPD中一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，FEV1)<50%的患者，口服潑尼松龍30～40 mg/d，持續10～14 d[5]。加拿大胸科協會推薦口服或胃腸外給予潑尼松30～40 mg/d或其等效劑量，持續10～14 d[2]。英國慢性病國家合作中心推薦口服潑尼松龍30 mg/d，持續7～14 d[6]。美國胸科協會和歐洲呼吸協會推薦口服潑尼松30～40 mg/d，持續10 d，或靜脈給藥14 d[7]。

2 文獻研究

2.1劑量 激素的劑量是其中一個重要的爭議問題。研究AECOPD激素應用的文章中，劑量范圍非常大。為了比較各種不同激素的劑量，把它們換算為潑尼松等效劑量(prednisone equivalent，PE)。沒有指南明確定義高低劑量的范圍，一些研究定義>80 mg/d PE高劑量，≤80 mg/d PE為低劑量[8]。

Vondracek等[9]回顧性研究，觀察高低劑量對住院天數的影響，定義>80 mg/d PE為高劑量，≤80 mg/d PE為低劑量，74例次(51%)住院患者使用高劑量激素，住院期間平均總劑量為(1261±1139) mg；71例次(49%)住院患者使用低劑量，平均總劑量(228±159) mg，結果發現，高劑量組的平均住院天數大于低劑量組[(6.1±4.0) d vs (4.2±2.5) d]。另一個研究指出了并無證據支持高劑量全身用激素可提高療效，并且高劑量會增加不良反應的風險[10]。

上海交通大學附屬瑞金醫院Cheng等[11]檢索了PubMed、EMBASE、CPCI-S和CENTRAL等數據庫和綜述的參考文獻，做了一個關于AECOPD全身用激素療效的Meta分析，并進行高低劑量的亞組分析，定義>80 mg/d PE為高劑量，≤80 mg/d PE為低劑量，結果發現，高劑量組的治療失敗風險率(RR)不低于低劑量組，分別為RR(高劑量)=0.65(95%CI0.48～0.87)；RR(低劑量)=0.50(95%CI0.48～0.72)，兩組的差異不大，兩組的FEV1增加值同樣接近，高、低劑量組分別為0.093 L(95%CI0.035～0.152 L)和0.111 L(95%CI0.078～0.143 L)，高劑量組在治療失敗率和FEV1增加值這兩個指標中并未顯示出比低劑量更多的優勢。

Lindenauer等[12]做了一個回顧性隊列研究，探討低劑量口服和高劑量靜脈注射激素與AECOPD患者治療失敗率的關系，在79 985例患者中，73 765例(92%)初始治療用靜脈注射高劑量激素，另外6220例(8%)則口服低劑量激素治療，結果發現住院期間，高劑量靜脈推注組和低劑量口服組的病死率分別為1.4%(1.3%～1.5%)和1.0%(0.7%～1.2%)；在傾向匹配分析中，低劑量口服組的治療失敗風險顯著低于高劑量靜脈推注組，OR為0.93(0.84～1.02)；住院天數和藥物費用同樣低于高劑量靜脈推注組；在AECOPD患者中低劑量并未比高劑量出現更差的結果，此試驗中，給藥方式可能對最終結果有影響。

雖然已發表的各種數據有異質性且大型隨機臨床試驗缺乏，但存在證據表明低劑量潑尼松或其當量的療效與高劑量相當。因此，考慮到這些效益，各種指南都支持初始使用低劑量激素。

2.2療程 De Vries等[13]從2010年5～6月做了一個橫斷面研究，用問卷調查研究了荷蘭北部全科醫生和培訓全科醫生激素給藥劑量和療程，調查結果發現，大部分醫師給藥劑量為30 mg/d，較好地遵照指南的用法用量，但療程卻有很大的差異，療程長短取決于病情的嚴重程度，7 d療程是最常見的，病情比較平緩的患者，一般是5 d療程，病情嚴重的患者，療程達到7、10或14 d。醫師制訂的療程不一致，也沒有足夠的指南來指導如何根據患者病情來調整療程。

Niewoehner等[14]在一項大型多中心隨機雙盲試驗中，研究了激素對AECOPD患者的療效，患者分為8周治療組(n=80)，2周治療組(n=80)和安慰劑組(n=111)，8周治療組治療方案為甲潑尼龍125 mg，靜脈注射，每6小時1次，共72 h，聯合口服逐漸減量的潑尼松54 d；2周治療組治療方案為甲潑尼龍125 mg，靜脈注射，每6小時1次，共72 h，聯合口服逐漸減量的潑尼松12 d和口服安慰劑42 d；安慰劑組治療方案為5%葡萄糖溶液，靜脈注射，每6小時1次，共72 h，聯合口服安慰劑54 d，2周治療組和8周治療組在6個月內的治療失敗率無顯著性差異，在治療失敗率的Kaplan-Meier Estimates坐標軸上，兩條曲線的走行十分接近，其他療效指標如住院天數和FEV1增加值也是相當接近。

Sayiner等[15]通過一項隨機單盲試驗，探討AECOPD中不同療程激素治療療效，患者隨機分為兩組：3 d治療組和10 d治療組各18例，給藥方案：3 d治療組為甲潑尼龍0.5 mg/kg，靜脈注射，每6小時1次，共3 d，聯合安慰劑 7 d；10 d治療組為甲潑尼龍0.5 mg/kg，靜脈注射，每6小時1次，共3 d，再改為每12小時1次，共3 d，最后每日1次，共4 d，結果發現，10 d治療組的FEV1增加值顯著高于3 d治療組(0.236 L vs 0.068 L，P=0.019)，10 d治療組的用力肺活量顯著增加，而3 d治療組則并無顯著增加；癥狀改善方面，10 d治療組也優于3 d治療組(P=0.009)，10 d治療組的癥狀從第3天至第10天一直在改善，而3 d治療組并無此趨勢；6個月后，兩組的復發率無顯著性差異。

Schuetz等[16]設計了另一關于AECOPD療程的研究，這是一項多中心隨機對照非劣性試驗，證明短程治療(5 d)療效不劣于常規療程(14 d)，而且極大減少了激素暴露和與之相關的副作用，患者隨機分為5 d治療組和14 d治療組，治療方案分別為潑尼松40 mg/d 5 d聯合安慰劑 7 d和潑尼松40 mg/d 14 d，接下來隨訪180 d，短程組和常規組各有56 (35.9%) 和57 (36.8%)到達主要治療終點，180 d內復發率估計值分別37.2% (95%CI29.5%～44.9%)和38.4% (95%CI30.6%～46.3%)；距離下一次急性發作時間分別為43.5 d(IQR，13～118)和29 d(IQR，16～85)，結果證明短程治療組治療效果不劣于常規治療組。

Walters等[17]檢索了Cochrane Airways Group Register of Trials(-2011)，Cochrane Central Register of Controlled Trials(-2011)，MEDLINE (1950～2010),EMBASE (1980～2010)數據庫和文章的參考文獻，共找出7篇符合要求的文獻研究，2篇全文發表和5篇摘要發表，作者比較了短期療程(<7 d)和稍長療程(7～15 d)的療效，在三個研究中(n=146)，療程對治療失敗風險的影響不大，但是由于置信區間較大，無法得出其等效結論(OR=0.82,95%CI0.24～2.79)，在另四個研究中，FEV1在兩組療程中也變化不大，短期療程FEV1為-0.07 L(-0.19～0.05 L)；稍長療程FEV1為-0.02 L(-0.10～0.06 L)。該文未得到充足的數據來得出一個關于激素在AECOPD的最適療程的結論。

由此可見，長療程并不增加療效，但費用、不良反應可能增加。目前，各研究關于療程長短傾向于14 d以內，但14 d內的最佳療程是多少并無定論。各指南未建議如何根據疾病嚴重程度決定療程長短，關于這方面的問題還需更多大型臨床對照試驗來探索。

2.3給藥方式 在現有的研究中，關于激素在AECOPD的給藥方式主要是全身給藥(口服或靜脈給藥)與霧化吸入的比較，而關于口服與靜脈給藥比較這方面的文獻研究比較少。

De Jong等[18]比較口服和靜脈給予潑尼松龍對AECOPD住院患者的療效，研究結果表明，口服治療組對比靜脈推注治療組，90 d內治療失敗率為56.3% vs 61.7%；住院時間分別為(11.2±6.7) d、(11.9±8.6) d，FEV1和生活質量測定則無顯著性差異。口服治療不劣于靜脈推注治療。

Maltais等[19]驗證了布地奈德是否對AECOPD的患者有效，患者隨機分為三組：吸入布地奈德組(n=71)，口服潑尼松龍組(n=62)和安慰劑組(n=66)，到第3天的FEV1改變值，布地奈德組與安慰劑組FEV1差值為0.10 L(0.02 L，0.18 L)；潑尼松龍組與安慰劑組FEV1差值為0.16 L(0.08 L，0.24 L)；布地奈德組與潑尼松龍組FEV1差值為-0.06 L(-0.14，0.02 L)。吸入布地奈德和口服潑尼松龍FEV1改善明顯強于安慰劑組，而吸入和口服之間對FEV1的效果無顯著性差異，癥狀改善情況和住院天數，三組之間無顯著性差異。

Gunen等[20]研究了吸入布地奈德在AECOPD患者的作用，患者隨機分為靜脈推注潑尼松龍組(40 mg/d，n=40)，吸入布地奈德組(1.5 mg/d，n=420)和安慰劑組(n=39)，療程為15 d，兩組陽性治療組的氧飽和度(SaO2)、氧分壓(PaO2)、FEV1和用力肺活量明顯高于安慰劑組，但靜脈推注和吸入之間無顯著性差異，第10天或15天后的出院率和1個月內的復發率或再住院率，三組患者無顯著性差異。

St?llberg等[21]研究AECOPD患者吸入布地奈德/福莫特羅與口服潑尼松龍加吸入福莫特羅療效對比，109例患者隨機分為A組(吸入布地奈德/福莫特羅320/9 μg/d，共2周，n=55)和B組(口服潑尼松龍30 mg/d聯合吸入福莫特羅9 μg/d，共2周，n=54)，2周后，兩組均接受吸入的布地奈德/福莫特羅320/9 μg/d，12周，非劣性檢驗參數設定為10%，結果發現，A組FEV1改變值的97.5%置信區間下限大于B組的90%，A組療效不劣于B組，癥狀、治療失敗率和生活質量，兩組無顯著性差異。

以上這些臨床隨機對照試驗可以看出，霧化吸入治療和全身給藥在改善呼吸道阻塞方面效果相當，有關研究還表明霧化吸入比全身給藥更少發生高血糖等不良反應，暗示了霧化吸入可能是全身給藥的替代治療。

3 小 結

雖然各指南都有推薦激素在AECOPD的應用，但其最佳的劑量、療程和給藥途徑并不十分明確或有爭議，該文收集多篇關于激素在AECOPD應用的文獻，這些文獻在療效、劑量、療程和給藥方式等方面做了大量的隨機臨床對照試驗，從這些文獻中可以知道，低劑量短療程口服或靜脈給予激素是當前各國指南推薦和醫師臨床治療的共識，然而其具體的劑量和療程并無一個定論；霧化給藥雖然效果與全身給藥相當，但其遠期效益仍未明確，這些問題仍需未來大量詢證醫學來進一步研究。

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