β3腎上腺素受體對老年性心力衰竭的影響

崔 然，陳枚潔，謝冰冰，安慧玲，繆國斌，徐 援，王 廣，李曉紅，孫繼紅(綜述)，陳 哲※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學2009級臨床醫(yī)學基地本科專業(yè),北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學內科學系，北京 100069； 3.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院西院心內科，北京 100043； 4.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院內分泌科，北京 100020； 5.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院教育處，北京 100020)

β3腎上腺素受體(β3-adrenoceptor，β3AR)在心力衰竭(心衰)的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，其數(shù)目表達及對心肌的作用均不同于β1AR、β2AR，在心衰時表現(xiàn)為表達上調和負性肌力作用，其在心衰的不同階段有不同的意義。在老年性心衰患者中，心肌β3AR的表達相對于青年患者又有自己的特點，同時老年患者多合并其他疾病，使得β3AR在老年性心衰的預防及治療中有重要的研究價值。目前研究多集中在心衰時β3AR的表達變化和轉導通路，而針對老年患者心肌β3AR表達變化及作用的研究較少，考慮到老年人在心衰患者總數(shù)中占有極大比例，有針對性地研究老年性心衰與β3AR的關系將會受到更多關注。

1 β3AR的特性

β3AR是繼β1AR、β2AR后發(fā)現(xiàn)的又一個β腎上腺素受體，廣泛分布于脂肪組織、心臟、血管、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腦組織等。

1.1β3AR的分子結構 編碼人β3AR的基因位于第8號染色體上，β3AR是由408個氨基酸殘基組成的多肽鏈，分子質量約為42 281，與β1、β2AR同屬G蛋白偶聯(lián)家族，含有七個由22～28個氨基酸殘基構成的疏水跨膜(transmembrane，TM)域、三個胞內環(huán)和三個胞外環(huán)，以及胞外的N端和胞內C端。其中，跨膜區(qū)TM3、TM4、TM5、TM6與配體結合有關，TM2和TM7參與Gs蛋白(興奮性鳥苷酸結合)的激活[1]。

1.2β3AR的分子特點 β3AR相比于β1AR、β2AR的分子結構不同之處為：①β3AR由408個氨基酸殘基組成，較β1AR、β2AR氨基酸殘基少，導致β3AR胞內第三環(huán)和C端缺乏蛋白激酶A和β腎上腺素受體激酶磷酸化位點[2-3]，使得β3AR可抵制激動劑短期刺激作用導致的脫敏或抵制激動劑長期刺激導致的下調[3]；②β3AR與內源兒茶酚胺的親和性較低，只有在較高濃度的兒茶酚胺作用下才會被激活[2]，因而當長期過度激活交感神經時，β1AR、β2AR介導的反應減弱，β3AR介導的反應可能相對持續(xù)。

2 β3AR對心臟的影響

2.1β3AR對心室肌的作用 β3AR對心肌功能的調節(jié)及對兒茶酚胺的功能反應與β1AR、β2AR不同，心室β3AR興奮可通過一氧化氮環(huán)鳥苷酸(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP)途徑介導負性變力反應[4-5]。

這種負性變力效應的信號通路為β3AR與其激動劑結合后發(fā)生變構，與Gi蛋白(抑制性鳥苷酸結合蛋白)偶聯(lián)，激活在心室組織上廣泛表達的內皮型一氧化氮合酶，使NO產生增加，NO又通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶使得cGMP增加，cGMP通過蛋白激酶G調節(jié)L型鈣離子通道或是肌原蛋白降低胞內Ca2+的攝取和敏感性，介導負性肌力[5-6]。在人類心室肌中，選擇性β3AR激動劑BRL37344可以引起NO釋放，但其負性肌力作用可以被抑制劑所解除[6]。

2.2β3AR對心房肌的作用 β3AR激動劑作用于人心房組織或細胞產生正性變力效應，其機制尚不明確。有研究認為，β3AR激動劑通過NO-cGMP途徑激活心房肌細胞L型鈣離子通道，增強心房肌的收縮力[7]。但另有研究者認為，利用β3AR激動劑作產生正性變力效應是通過作用于β1AR、β2AR實現(xiàn)的，選擇性β3AR激動劑BRL37344和SR58611通過激動β3AR引起的鈣離子內流增加需要在24 ℃的環(huán)境下發(fā)生人體的生理溫度37 ℃，且不引起心房肌收縮性的改變，這種正性變力作用不能被β3AR拮抗劑L-748337抑制，故認為β3AR激動劑對心房并沒有直接的正性肌力作用[8]。因此，關于心房組織中β3AR的作用尚需進一步深入研究證實。

3 老年性心衰與β3AR的關系

3.1年齡對β3AR的影響 在老年心肌中，β1AR和β2AR下調，β3AR的變化卻與兩者相反。而對大鼠增齡過程中β3AR變化的研究發(fā)現(xiàn)，β3AR的表達與年齡及左心室功能高度相關，在正常大鼠中，隨年齡的增長，β3AR在左心室肌的表達呈升高趨勢,而且在心衰大鼠中，老年心衰大鼠β3AR高于青年心衰大鼠，說明β3AR可能隨年齡的增長而升高[9]。慢性心衰時，心肌β1AR的密度下調,β2AR密度下調不明顯,β3AR含量明顯增加，同時在β3AR介導的轉導通路的各個環(huán)節(jié)也都發(fā)生改變[10]。Gan等[11]在心衰的大鼠中證實，心肌的內皮型一氧化氮合酶的mRNA和蛋白表達水平以及心肌cGMP含量較正常組有顯著升高。同時也有實驗顯示，在心衰大鼠中，隨大鼠年齡的增長，β3AR的表達增加，即老年心衰組>青年心衰組>老年假手術組>青年假手術組[9]，同時其相關基因內皮型一氧化氮合酶表達明顯增加[12]。

3.2β3AR對老年性心衰的影響 根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，主要介導負性變力作用的β3AR在不同時期可能對心衰的發(fā)展起到不同作用[13]。在心衰早期，β3AR介導的負性變力作用可以看作是一種心肌自我保護機制，減少心肌耗能耗氧，可以抵消部分β1AR產生的心肌過度收縮引起的不良反應。β3AR通過抑制L鈣離子通道減少鈣超載，所產生的NO可以改善左心室的舒張功能，增加心肌舒張儲備，代償收縮功能障礙，以減少心肌的損傷[14]。而β3AR介導的擴血管作用一方面可降低外周阻力，從而減輕心臟后負荷；另一方面舒張微循環(huán)，改善心肌缺血。已有研究證實，在由壓力負荷過重所致心衰的小鼠心血管系統(tǒng)中β3AR起到保護作用，且主要通過活化神經元型一氧化氮合酶發(fā)揮作用[15]。在心衰晚期，心衰時高濃度的內源性兒茶酚胺激活的β3AR會進一步抑制左心室的收縮和舒張功能，在心衰晚期β3AR介導的負性變力作用成為促進心功能惡化的不利因素[16]。這時應用β3AR阻滯劑可能更有利[17]。有實驗發(fā)現(xiàn)，β3AR阻滯劑通過抑制其負性肌力作用及心臟重構等途徑改善心衰大鼠的心功能[11]。另有文獻報道，在β3AR、β3AR、β3AR都缺乏的大鼠中，心臟的質量、心肌細胞的數(shù)量顯著減少，心率、射血分數(shù)顯著降低[18]。

大鼠慢性心衰與心房組織中β3AR mRNA的表達增高相關，且左心房β3AR mRNA增高比右心房更加顯著，同時β3AR mRNA表達水平與急性心肌梗死密切相關，選擇性β3AR激動劑BRL-37344可增強這一關聯(lián)[19]。

在老年人中，因隨年齡增長心功能退化，且老年性心衰患者中超過2/3合并≥2種非心臟疾病，超過25%伴有≥6種疾病[20]，因而β3AR的對心肌的影響可能較青年人更為顯著，可能在心衰早期應用β3AR阻滯劑可改善心臟的生物學特性和心功能[9]。

4 結 語

β3AR對生理狀態(tài)下的心肌主要表現(xiàn)為介導心肌負性變力效應，在心衰的病理狀態(tài)下，β3AR表達上調，但介導的功能相同，然而卻產生雙重的病理生理意義，在不同時期對心衰的發(fā)展起到不同作用，提示應在不同時期應用合適的受體激動劑或拮抗劑。然而對于老年性心衰而言，有關β3AR的研究相對較少，但部分研究表明年齡與β3AR的表達呈正相關，且老年性心衰患者心肌的β3AR表達多于青年患者的可能性大，提示老年性心衰治療的新方向。

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