雌激素及其受體與骨性關節(jié)炎相關性研究進展

卞子辰(綜述)，瞿玉興(審校)

(南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京 210023)

骨性關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)又稱退行性關節(jié)炎，是一種以關節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關節(jié)病，關節(jié)疼痛及活動受限是其主要臨床表現(xiàn)。OA是中老年人最常見的多發(fā)疾病之一。引起OA發(fā)病的原因很多，其中最主要的因素為性別、年齡。據(jù)國內(nèi)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在中國，60歲以上人群的OA患病率高達50%[1]。在美國，1995年就有約2100萬OA患者，據(jù)2008年的調(diào)查，美國在13年內(nèi)增加了600萬例新患者，達到了2700多萬[2]。隨著社會老齡化人口的增加，OA的發(fā)病率正在逐年上升，已經(jīng)成為威脅人類健康的又一大疾病。有人推測，在未來10年內(nèi)，OA很可能將成為全球第4大導致殘疾的疾病[3]。

OA的病因至今尚未被闡明，Deirmengian等[4]提出，OA的形成機制可能是關節(jié)間長期的物理磨損導致軟骨的損傷與缺失，并在磨損處形成局部炎性反應，而此炎性反應進一步加劇了關節(jié)面軟骨的損傷與壞死，兩者相互作用，形成惡性循壞，大面積破壞了關節(jié)軟骨，并因力學改變而造成局部的骨質(zhì)增生、畸形，最終造成關節(jié)的僵硬和活動功能的喪失。不過，該病的具體發(fā)病機制現(xiàn)在仍然在探索中。據(jù)流行病學研究發(fā)現(xiàn)，50歲后的女性患OA的概率遠遠高于男性，而且女性在絕經(jīng)后OA的患病率及發(fā)病嚴重程度也顯著上升，提示雌激素水平與OA的發(fā)病有一定的內(nèi)在聯(lián)系。近年來隨著科學技術(shù)的進步，人們對雌激素、雌激素受體(estrogen receptor，ER)與 OA 的關系從分子生物學上進行了探討，并且有了一定的認識。

1 ER在關節(jié)軟骨及軟骨下骨的表達

ER屬于核受體，有ERα和ERβ兩種亞型。Ushiyama等[5]通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應分析了15例患者關節(jié)置換術(shù)后的軟骨標本，首次證明了ERα和ERβ在髖關節(jié)軟骨中表達分布，但是并未明確ERα和ERβ在軟骨中的分布位置與分布水平。隨后，Nilsson等[6]通過應用免疫熒光技術(shù)對青春期骨骺軟骨進行分析發(fā)現(xiàn)，骨骺軟骨中只有肥大軟骨細胞層中有ERα和ERβ的分布，而在增生層和其他軟骨層中只有ERα的表達。Oshima等[7]通過建立去勢大鼠模型，運用熒光免疫染色法對不同周齡、不同性別的普通大鼠和去勢大鼠的髖關節(jié)軟骨切片染色觀察，以研究ER在關節(jié)軟骨中的分布情況，結(jié)果表明,在普通雄性大鼠中，ER的表達與大鼠的年齡無相關性，而在普通雌性大鼠組中，年老的雌性大鼠關節(jié)軟骨中ERα水平較年幼大鼠顯著下降；在去勢大鼠組中，年老的雌、雄大鼠均表現(xiàn)出ERα和ERβ分布水平的下降，證明了雌激素水平與ER的分布水平有著直接的關系。Dai 等[8]也通過葡聚糖-炭末法在電鏡下定量分析去勢豚鼠與普通豚鼠膝關節(jié)ER 表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去勢豚鼠關節(jié)軟骨內(nèi)ER分布水平顯著下降。ElBaradie等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ER的種類和數(shù)量的不同會影響到其與激素或激素代謝物的親和力，從而在關節(jié)軟骨中表現(xiàn)出不同的作用。不過，該作者并未具體指出ERα和ERβ的具體作用有何不同。因此，對于ERα和ERβ是否具有不同功能，其具體作用是什么等還需要進一步的深入研究。Dietrich等[10]研究發(fā)現(xiàn)，除了關節(jié)軟骨，ER同樣存在于關節(jié)滑膜組織中，由于關節(jié)腔內(nèi)無血管分布，關節(jié)軟骨的營養(yǎng)均來自于關節(jié)液，而關節(jié)炎由關節(jié)滑膜組織生成，因此雌激素可能通過調(diào)節(jié)滑膜細胞合成、分泌某些細胞因子引起關節(jié)液的改變，間接影響OA的發(fā)生、進展，為ER與OA可能發(fā)生的聯(lián)系提供了一個新的研究方向。

2 ER與OA相關性

目前有關ER與OA相關性的實驗研究只有少量的動物實驗報道，臨床試驗仍缺乏。ER與OA相關性的動物實驗主要分為兩大類：①通過剔除與實驗動物相關的ERα或ERβ基因以研究ER是否與OA有關；②運用選擇性ER調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)干預OA模型來研究 ER 的生理作用。

Windahl等[11]在2001年就已經(jīng)應用基因剔除技術(shù)分別剔除ERβ和ERα基因來研究ER對骨骼的生理作用，結(jié)果：剔除了ERβ基因后的小鼠，其長骨中的ERα表達增加，松質(zhì)骨丟失減少、骨密度增加，表明ERα有著促進骨生長的作用，進一步推測出ERβ具有抑制ERα表達的能力，對骨生長起抑制作用。而Sniekers等[12]通過對比研究剔除ER基因的雌性小鼠與同窩普通雌性小鼠的膝關節(jié)，發(fā)現(xiàn)在 6 月齡單獨剔除ERβ或ERα基因小鼠的膝關節(jié)與同窩普通雌性小鼠相比，其軟骨損傷無明顯區(qū)別。

SERM是否對OA關節(jié)軟骨具有效應也需要研究。有學者對OA模型大鼠注射SERM，發(fā)現(xiàn)SERM對OA的惡化具有抑制作用[13]。Christgau等[14]設計了同樣的大鼠實驗，分組和干預措施完全一樣，最終觀察大鼠軟骨切片，發(fā)現(xiàn)注射雌激素替代劑組軟骨損傷顯著小于未注射雌激素替代劑的大鼠。這些研究為 SERM 應用于臨床預防絕經(jīng)后 OA 提供了理論支持。

3 雌激素水平與OA發(fā)病關系

由于關節(jié)軟骨無血管分布，其所有營養(yǎng)均來自于關節(jié)液，所以全身血液中的雌激素水平改變是否會引起關節(jié)液中雌激素水平的改變，是研究雌激素與OA聯(lián)系的重要紐帶。Richette 等[15]測定了21例絕經(jīng)前后OA女性患者血液以及關節(jié)液中的雌激素水平，結(jié)果顯示關節(jié)液中的雌激素水平與全身血液中的雌激素水平呈正相關。

與男性相比，女性一生中經(jīng)歷過數(shù)個起伏較大的雌激素水平波動，尤其是在初潮期、孕產(chǎn)期以及圍絕經(jīng)期時波動尤為明顯。在青春期，雌激素作用于生長期軟骨，從而影響骨骼的生長與骨骺的閉合時間，但對關節(jié)軟骨影響的研究較少。Kalichman等[16]通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)初潮年齡越大，婦女手部的OA發(fā)病率越低。Cutolo等[17]也曾報道過青春期較高水平的雌激素對關節(jié)炎有明顯的保護作用。目前關于孕產(chǎn)期雌激素水平對OA發(fā)病的研究也不多，而關于圍絕經(jīng)期雌激素水平與OA發(fā)病的研究比較豐富，van der Meij等[18]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性OA發(fā)病率增高，并明顯高于同年齡段男性，說明雌激素的水平與OA的發(fā)生存在密切聯(lián)系。Jacobsen等[19]選取3913例OA患者行骨密度及髖關節(jié)間隙的測定，發(fā)現(xiàn)男性患者兩者終身變化不大，而女性患者在絕經(jīng)后骨密度下降，并且關節(jié)間隙明顯變小。Roh等[20]也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女雌激素水平下降會導致骨量下降以及骨生物力學的改變，并且提出這些改變可能與OA的發(fā)生相關。

雌激素替代治療廣泛用于治療絕經(jīng)相關性疾病，用于治療OA也已經(jīng)有數(shù)年[21]，但是該治療對OA是否有效仍存在爭議。Olson等[22]通過對比研究去勢獼猴模型發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療可通過抑制軟骨下骨的骨轉(zhuǎn)換來抑制軟骨下骨的骨形成，進而減輕去勢獼猴的OA病變程度。但是仍有不少學者提出，單純的雌激素替代治療對關節(jié)軟骨退化、變性并不能起到阻止作用[23]。Tinti等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平的改變會影響一系列細胞因子的表達水平，如結(jié)締組織生長因子β、腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β的表達，并指出這些因子的改變可能與OA相關，這為研究雌激素水平與OA發(fā)病的關系提供了新的思路。

4 小結(jié)與展望

ER在關節(jié)軟骨、軟骨下骨以及關節(jié)滑膜組織中均有表達，雌激素水平變化可影響關節(jié)軟骨ER的表達與功能。臨床對于OA的試驗性研究仍然很少，尤其是在國內(nèi)，對于ER的分布與作用、雌激素水平的改變與OA的聯(lián)系仍未有明確的研究，對雌激素替代治療是否對OA有療效也未有明確的論斷。以后可以加強這些方面的研究，以期能對OA患者進行早期治療，降低OA發(fā)病率。

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