TNF-α、IL-6在炎癥性腸病發(fā)病機制中的研究進展

唐齊林，王 為(綜述)，周國華※(審校)

(1.南華大學附屬南華醫(yī)院消化內科，湖南 衡陽 421002； 2.解放軍第一六九醫(yī)院消化內科，湖南 衡陽 421002)

炎癥性腸病是腸道的一類慢性非特異性炎癥性疾病，分為潰瘍性結腸炎和克羅恩病，雖然其病因及其發(fā)病機制尚未完全明確，但免疫因素在其發(fā)病機制中起著極其重要的作用[1]。細胞因子是指主要由免疫細胞分泌的能夠調節(jié)細胞功能的小分子肽，是體內細胞之間相互作用的主要介質，細胞因子的產生和相互作用對機體防御疾病和維持生理平衡具有重要意義。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素 (interleukin，IL)6是重要的促炎因子和免疫調節(jié)因子，本文對TNF-α、IL-6在炎癥性腸病發(fā)病機制中的作用進行綜述如下。

1 TNF-α與炎癥性腸病

1.1TNF-α的概述 國外有學者于1975年發(fā)現，用卡介苗以及內毒素處理小鼠后，在其血清中發(fā)現了能夠誘導腫瘤組織出血、壞死的蛋白物質，故將該血清蛋白命名為TNF，又稱其為分化誘導因子或惡液質因子[2]。TNF分為三類:TNF-α、TNF-β、TNF-γ，其中TNF-α是由活化的巨噬細胞、單核細胞及T細胞產生。TNF受體(TNF receptor，TNFR)分為TNFR1和TNFR2兩種膜受體，在蛋白激酶C的作用下TNFR被釋放到血液循環(huán)中，它們被不同的基因所編碼，并與膜受體競爭性結合TNF，通過連接不同的膜受體而發(fā)揮功能[3]。

TNF-α除了能夠在體內引起某些腫瘤組織的出血性壞死以及體外直接殺傷某些腫瘤細胞，還具有其它許多生物學活性，它能夠通過誘導中性粒細胞的聚集，調節(jié)中性粒細胞和巨噬細胞的增生、成熟和活化，并促進其黏附、游走和脫顆粒，進而刺激單核細胞、血管內皮細胞等產生細胞因子(如IL-8)，從而產生級聯(lián)反應，最終導致組織的炎癥損傷[4]。TNF-α能刺激巨噬細胞吞噬補體片段、細胞碎片以及細胞產物，引起細胞的壞死、蛋白質的破壞和水腫，從而損害胃腸道組織細胞。TNF-α還具有抗病毒、激活T細胞、促進細胞因子分泌、誘發(fā)炎性反應、調節(jié)巨噬細胞的抗原呈遞功能，因此在宿主的防御反應中起著重要的作用[5]。

1.2TNF-α在炎癥性腸病發(fā)病機制中的作用 TNF-α以自分泌和旁分泌的方式在炎癥性腸病的腸黏膜局部發(fā)揮主要作用，其中腸道菌群產生的脂多糖可以直接活化位于腸黏膜固有層中的巨噬細胞，促使其增生并且釋放TNF-α。一方面，TNF-α能夠活化內皮細胞表面整聯(lián)素的表達，增加細胞Ca2+的濃度，并釋放血小板活化因子，促進血小板、淋巴細胞、白細胞黏附到腸黏膜的內皮細胞上，并生成白三烯和氧自由基、誘導一氧化氮合酶異構體，從而產生大量一氧化氮，引起細胞損傷。另一方面，TNF-α與干擾素γ的共同作用能夠使腸上皮細胞的屏障功能以及形態(tài)結構發(fā)生改變，進而增加腸黏膜與血管壁的通透性，最終破壞腸道黏膜的完整性，形成潰瘍[6]。TNF-α還可以減少血栓調節(jié)素的釋放，激活組織因子并抑制纖溶酶原激活抑制劑1的合成，促進血栓形成，導致機體處于促凝血狀態(tài)，在炎癥性腸病患者固有膜小血管炎的基礎上，形成微血栓，造成腸組織微循環(huán)障礙。TNF-α還能促使IL-1β、IL-2、IL-8等細胞因子的釋放，這些因子之間形成網絡，擴大炎癥級聯(lián)反應的發(fā)生而促使腸黏膜損傷，從而造成炎癥性腸病具有慢性炎癥的特性[7]。

大量研究表明，在潰瘍性結腸炎、克羅恩病患者中，TNF-α mRNA陽性表達升高，其可作為炎性介質介導結腸黏膜的病理損傷[8]。國外研究學者發(fā)現，在健康人群血清中很少能檢測到TNF-α，而在炎癥性腸病患者尤其是活動期的人群中，其血清中檢測出TNF-α的陽性率可高達45%以上[9]。Raddatz等[10]檢測發(fā)現，在炎癥性腸病大鼠的血清以及結腸中TNF-α mRNA 的轉錄水平均顯著高于未經任何處理的正常對照組，且與疾病的嚴重程度呈正相關。另有學者發(fā)現，在活動期潰瘍性結腸炎患者中，其TNF-α的升高與病變范圍和病變嚴重程度有關[11]。Rutgeerts等[12]發(fā)現，結腸克羅恩病患者其外周血單核細胞以及血清中均可以檢測出TNF-α，且活動期的克羅恩病患者其升高的數值更大，而且TNF-α升高水平與病情的輕重和病變范圍有關。因此，推測在未來的臨床以及科研方面，為了明確炎癥性腸病患者的病變嚴重程度以及活動性，或許可以通過測定TNF-α的變化來了解，從而判斷病情。

2 IL-6與炎癥性腸病

2.1IL-6的概述 1985年，Kishimoto等[13]從人T細胞中首先成功獲得IL-6 cDNA克隆，根據實驗系統(tǒng)和功能的不同，IL-6曾被命名為雜交瘤/漿細胞瘤生長因子。IL-6是一種多功能的單鏈糖蛋白細胞因子，由成纖維細胞、單核細胞、巨噬細胞、T細胞等產生，IL-6通過一種由IL-6R和信號傳遞亞單位糖蛋白130(gp130)所組成的復合受體起作用，IL-6是通過與靶細胞表面的特異性受體結合而發(fā)揮其生物學功能[14]。健康人血清中可溶性的 IL-6 受體分布極其廣泛，這是其具有廣泛生物學功能的物質基礎。

IL-6作為炎性反應重要的調節(jié)介質，參與免疫應答以及血管的炎性反應，能夠通過誘導纖維蛋白原啟動凝血因子，使血管炎癥部位纖維母細胞增生。IL-6由單核細胞以及巨噬細胞產生后，直接參與局部的炎性反應以及炎癥的損傷過程，從而達到刺激細胞生長、促進細胞分化的效果，其在炎性反應中的作用表現如下：促進T細胞增殖、刺激細胞毒性T細胞反應；促進B細胞活化增生，并分化為漿細胞，增加免疫球蛋白的合成；誘導肝細胞合成急性期蛋白；促進造血干細胞從G0期進入G1期，使巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖[15-16]。

2.2IL-6在炎癥性腸病發(fā)病機制中的作用 在炎癥性腸病的發(fā)病過程中，T細胞對凋亡的抵抗導致T細胞過多積累和黏膜慢性炎癥加重的作用與IL-6的信號轉導有關，在潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩種疾病中，CD4+T細胞在炎癥局部的作用都有賴于嚴格的抗IL-6信號凋亡。這種作用主要是通過自分泌或旁分泌作用的方式引起IL-6信號轉導和轉錄激活因子3持續(xù)激活，從而促進炎癥性腸病的發(fā)生來實現的。一方面，IL-6通過Tram-signalling誘導轉錄激活因子3(轉錄激活因子)磷酸化，而轉錄激活因子3自身也可以誘導抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL，由此導致T細胞抗凋亡，從而引起局部T細胞的異常堆積，導致腸道黏膜局部炎性細胞因子的分泌和功能失控，使免疫炎性反應持續(xù)存在，造成炎癥性腸病的發(fā)生、發(fā)展和持續(xù)。另一方面，IL-6通過轉錄激活因子3途徑激活核因子κB信號轉錄系統(tǒng)而誘導細胞間黏附分子1的極化表達，細胞間黏附分子1激活信號轉導通路，介導淋巴細胞之間、淋巴細胞與靶細胞之間的黏附，進一步促進炎性細胞的浸潤，加重腸黏膜的組織損傷。而且，IL-6還可以促進巨噬細胞、中性粒細胞的分泌、增殖，過度表達常誘發(fā)或加重炎癥性腸病的發(fā)生。另外，IL-6還可以增強腸上皮細胞分泌電解質，導致內皮細胞腫脹和通透性增加，使中性粒細胞涌出并浸潤至炎癥部位而引起炎癥性腸病[17]。

研究表明，在炎癥性腸病的病變組織中均存在IL-6的異常表達，IL-6 mRNA陽性信號以巨噬細胞胞質內分布最多，并且其表達的程度和分布隨著病變的嚴重性而增強。研究發(fā)現，潰瘍性結腸炎患者血清IL-6濃度升高，且病變范圍越大、病變越嚴重，其IL-6的血清濃度越高，并與炎癥分級呈正相關[13]。Kitamura等[18]發(fā)現，活動期克羅恩病患者血清IL-6的蛋白表達和mRNA水平比健康成人顯著升高。Mudter等[19]報道，克羅恩病患者炎性腸黏膜內IL-6Rα mRNA水平比潰瘍性結腸炎患者和正常對照組明顯增高，且IL-6Rα mRNA水平與結腸鏡下炎癥分級呈正相關的關系。以上研究證實，IL-6在腸道黏膜的炎癥病變過程中起著非常重要的作用，并且能夠反映炎癥性腸病患者病變的嚴重程度。

3 小 結

TNF-α、IL-6在炎癥性腸病的發(fā)病機制中起著極其重要的作用。隨著對腸道黏膜免疫系統(tǒng)的進一步了解，已經研制出了促炎細胞因子拮抗劑或抗體，如TNF-α的基因工程單克隆抗體，其已成功應用于潰瘍性結腸炎的治療，并且取得了一定的療效[20]。臨床上運用抗IL-6受體抗體在克羅恩病的治療中也取得了可喜的進展[13]。然而，在學術界，TNF-α、IL-6還有許多方面仍存在著爭議，例如TNF-α、IL-6在炎癥性腸病的發(fā)病過程中誰起著主導作用，誰起著次要作用？TNF-α、IL-6兩者在炎癥性腸病發(fā)病過程中相互之間是否有協(xié)同或交替放大作用，從而加重腸道炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展？這些問題都有待進一步去研究探討。

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