維持性血液透析患者微炎癥狀態與營養不良的關系

張 俊(綜述),岳 華(審校)

(1.新疆醫科大學研究生院,烏魯木齊 830000； 2.新疆自治區人民醫院腎病科,烏魯木齊 830000)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者大多都存在營養不良的狀況，營養狀況差可以產生機體免疫力降低，隨之容易引起反復持續的感染,導致微炎癥狀態的慢性存在[1]，最終產生一系列并發癥。營養不良已被證實是血液透析患者并發癥發生率的獨立危險因素[2]。因此透析患者的營養狀況直接影響到這些患者的生活質量和生存率。MHD患者的微炎癥狀態越來越受到學者的關注。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)作為MHD患者理想的炎癥反應標志物[3]，是主要的急性反應蛋白，它具有反應快、半衰期短、升高幅度大等特點。另外，細胞因子，如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子等可以充當促炎性細胞因子來調節CRP活動，使炎癥反應反應持續存在。

1 微炎癥狀態的概念

MHD患者的微炎癥狀態是指一種由非病原微生物引起的、表現為全身循環中炎性蛋白和炎性細胞因子升高而導致患者出現各種并發癥的慢性非顯性炎癥狀態，具有持續及相對隱匿性，其實質是免疫性炎癥。它不同于有明確病原微生物引起的感染，也不同于全身炎性反應綜合征。微炎癥主要標志物有：CRP、IL-6、TNF-α、血清白蛋白、前白蛋白等急性時相反應蛋白。1999年Stenvinkel等[4]指出，透析患者普遍存在營養不良-炎癥狀態-動脈粥樣硬化綜合征，且微炎癥狀態是導致血液透析患者并發營養不良、動脈硬化的的最關鍵因素。

1.1導致微炎癥狀態的原因

1.1.1尿毒癥毒素的蓄積 由于長期血液透析的患者腎功能不斷減退直至完全喪失，腎臟對代謝廢物的清除能力也持續減退，在體內大量堆積糖基化終末產物和晚期蛋白氧化產物，這是產生微炎癥狀態的主要原因[5-6]。行規律血液透析患者體內CRP比還未行血液透析的腎功能不全患者體內CRP要高，因此血液透析過程本身對腎衰竭患者而言就是一種炎性反應，且透析只是導致炎癥狀態的一部分因素[7]。酸中毒是終末期腎病患者常見的并發癥，孫淑清等[8]發現，MHD患者透析前有輕度酸中毒是常見的,輕度酸中毒對機體的營養指標無明顯損害作用,但長期并且持續嚴重的酸中毒對MHD患者有不良影響,如骨病、細胞代謝等,尚需進一步研究。

1.1.2氧化應激 氧化應激是指機體原本生理性的氧化與抗氧化系統平衡被打破的一種病理狀態[9]，尿毒癥毒素、炎性細胞被激活、外源性抗氧化物攝入不足、自由基清除系統受損等是誘發氧化應激的潛在因素。活性氧類增加以及糖類、脂類、蛋白氧化產物尿毒癥毒素聚積在慢性炎癥狀態的開始和進展中起著重要的作用。

1.1.3透析膜的生物相容性 炎性反應可通過那些生物相容性差的透析膜激活血循環中單核細胞和多種補體，導致分泌多種炎性介質而發生。透析膜不同于人體血管內皮細胞，作為一種異體物質并且與血液直接接觸，引起機體的反應是不可避免的[10]。

1.1.4血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)本身就是一個致炎性因子和纖維化因子，且AngⅡ可刺激腎小球系膜分泌IL-6、TNF-α，刺激單核細胞分泌單核細胞趨化蛋白等炎性細胞因子，促進微炎癥的發生[11]。而透析患者體內AngⅡ分泌增加，特別在腎臟局部合成顯著增高，故AngⅡ在微炎癥狀態中起著重要作用。

2 微炎癥狀態與營養不良之間的關系

2.1營養不良的概念 終末期腎病患者常見并發癥之一是營養不良。目前認為透析患者存在兩種類型的營養不良，即1型營養不良和2型營養不良。1型營養不良的主要原因是營養物質攝入不足。2型營養不良的主要原因可能是持續炎性反應和伴發的合并癥。研究發現，營養指標和CRP、IL-6等炎癥指標顯著相關[12]，證實炎性反應在MHD患者的營養不良發生過程中起著重要作用。

2.2微炎癥狀態引起營養不良 營養狀態的評估包括生化指標、整體評估和人體測量指標的評估[13-14]。目前大多采用主觀綜合性營養評估法。生化指標主要采用白蛋白、血紅蛋白、紅細胞、總蛋白、運鐵蛋白等[15]。炎癥通過細胞因子，引起肌肉蛋白質代謝增強，肌肉和脂肪體積下降，出現機體消瘦、血清白蛋白合成減低，導致低蛋白血癥的發生，而CRP水平升高及細胞因子的增加抑制了肝臟對白蛋白mRNA的表達，減少白蛋白的合成，同時增加了白蛋白的分解，這些過程均有IL-1、IL-6、TNF-α等參與[16]。可見，炎性反應在尿毒癥患者營養不良中起著重要作用。

MHD患者貧血的主要原因是促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)合成減少，EPO活性受到抑制，造成外周血紅細胞破壞及生成障礙，導致貧血發生。有研究顯示，MHD患者CRP水平高、存在炎癥狀態，可致患者EPO使用量增加，并證實炎癥狀態是導致MHD患者對EPO低反應性的主要因素[17-18]。終末期腎病患者本身由于長期的慢性消耗狀態已出現低蛋白血癥、貧血等營養不良癥狀，加之炎癥發生并且長期存在，更不易糾正，導致機體免疫功能低下，容易發生感染，感染又加重營養不良，造成惡性循環。

雖然血液凈化技術的進步使患者長期生存率顯著提高，但遠期并發癥的發生率并沒有下降，遠期并發癥仍是威脅患者生命的重要危險因素，研究顯示透析患者普遍存在蛋白質-能量性營養不良[19]和慢性炎癥狀態，嚴重影響患者生活質量。一旦透析治療開始，蛋白質-能量性營養不良發生率顯著增加。大量營養素如氨基酸、葡萄糖和水溶性維生素從透析液中丟失，且透析引起的分解代謝增強、透析不充分及透析中的不良反應均加劇了慢性腎衰竭患者的營養損傷情況。相關研究表明,透析患者的微炎癥狀態和營養不良相互影響、密切關聯,可以認為營養不良-炎癥反應綜合征是影響MHD患者死亡和預后的關鍵因素[20]。

在MHD患者中患抑郁的發病率較高，抑郁狀態可影響患者的治療依從性、透析充分性和生活質量甚至導致自殺行為，抑郁狀態與營養不良和炎癥狀態以及動脈粥樣硬化關系密切[21]。眾多研究已證實抑郁與營養不良密切相關，Kursat等[22]研究發現，抑郁與血清白蛋白和營養不良評分呈負相關，并且抑郁是MHD患者營養不良的獨立危險因素。

3 微炎癥的干預

3.1藥物的干預 師梅等[23]研究結果提示，左卡尼汀和辛伐他汀的聯合應用，對改善MHD患者營養狀況及微炎癥狀態的效果優于單獨使用其中一種藥物。其機制可能是藥物參與了改善患者的微炎癥狀態。微炎癥狀態的減輕使患者食欲好轉，營養物質的攝入增加，使營養狀況得到改善，進而增強患者機體免疫功能，對改善MHD患者營養不良和微炎癥的進展起到一定作用。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可減少IL-1和TNF-α合成，并降低患者體內IL-6水平，降低CRP水平，減輕氧化應激和微炎癥狀態。

3.2高效的透析方式，保證患者的透析充分 鄭智化等[24]研究表明，MHD患者的透析充分性與營養狀況有著密切關系；如果透析不充分，會使尿毒素升高進而影響肌肉蛋白分解系統，支鏈酮酸脫氫酶被激活使肌肉分解增加，肝臟合成蛋白質減少，最終引起患者營養不良狀況的加重。所以，充分的血液透析可以減少體內的毒素，糾正酸中毒及電解質紊亂。目前認為充分的血液透析至少保證每周透析次數≥3次，每周透析時間≥12 h，每次透析的血流量>200 mL/min，透析液流量>500 mL/min。

高效透析器可以濾出CRP等中分子物質[25]。董海霞等[26]通過試驗發現，CRP與血紅蛋白呈顯著負相關，通過高通量血液透析和血液透析濾過能有效清除患者體內中大分子炎性介質，有效減少了炎性因子對紅細胞的破壞，同時減輕了EPO的抵抗[27-28]，改善微炎癥狀態和貧血，對提高患者生活質量和改善預后有重要意義。

透析膜的使用與血液透析患者的營養狀況也顯著相關。透析膜材料的不同對激活補體的程度也不盡相同，使用生物相容性較差的透析膜的MHD患者CRP、IL-6水平顯著高于使用生物相容性較好的透析膜的MHD患者，并且肌肉組織中氨基酸的分解增加，導致機體營養不良。Galli等[29]研究提示，應用裸露蛋白的透析器使氧化應激高分子產物大量被清除，同時炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α也顯著降低。

謝敏妍等[30]研究發現，使用超純水透析液治療的患者較常規透析液治療患者的血漿蛋白、上臂肌肉周徑、握力有升高，證明超純水透析液可改善透析患者的營養狀態。另有研究也證實，長期使用超純水透析液能降低患者透析前IL-1β和血清脂蛋白α，對改善長期透析患者的微炎癥狀態和并發癥發生有一定作用[31]。Van Tellingen等[32]和藍天座等[33]研究發現，高通量血液透析能較好地清除血漿瘦素及其他毒素分子，改善透析患者的營養狀況指標。

3.3加強營養宣教，選擇合理飲食結構 臨床上對透析患者施行透析中腸外營養是一種方便、快捷的營養支持方法,對即時改善患者營養指標的有效性是肯定的。有研究結果表明，對于MHD患者若在接受透析中營養支持的同時開展營養健康教育可降低營養不良的發生率以及CRP、IL-6及TNF-α等炎性因子的水平[34]。加強營養宣教，選擇合理的飲食結構使患者采用健康的飲食方式，可以減少透析患者營養不良的發生率。

4 結 語

目前尚無有效的治療方法治愈MHD患者微炎癥狀態，且已證實營養不良是通過炎癥及多種炎性介質導致，對MHD患者的生活質量和預后有著嚴重影響。因此，終末期腎病患者如能早期發現并且早期進行干預治療對控制炎癥進展、改善MHD患者的生活質量、延長生存時間很有必要。所以，如何更好的防治MHD患者的微炎癥狀態需要腎臟內科醫師更多的關注和更深入的研究。

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