血清淀粉樣蛋白A和血清C反應蛋白與急性腦梗死關系的臨床研究

孫增強(綜述)，王 雁(審校)

(1.青島大學醫學院附屬醫院神經內科，山東 青島 266003; 2.淄博市臨淄區人民醫院神經內科，山東 淄博 255400)

急性腦梗死是臨床上的常見病、多發病，其高發病率、高致殘率和高病死率，嚴重影響著人類的健康。其常見的危險因素中中有些是不可改變的，如年齡、遺傳、種族、性別，有些是可以控制的，如高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙、飲酒等，這些都已經在臨床中被證實。近年來的一些熱點研究表明，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)和C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)作為新型急性炎性反應標志物，參與了粥樣斑塊形成及發展過程[1]，在腦梗死的發生、發展中發揮了重要的作用。

1 SAA和CRP的來源和生物學特性

SAA由肝細胞合成、分泌,它們存在于各種哺乳動物和禽類中,由Bozinovski等[2]于2008年被首次報道,但一直不清楚SAA的功能。近年研究發現，在炎性反應時，SAA可以置換與高密度脂蛋白結合的載脂蛋白A～I,減緩膽固醇的外流及清除；與高密度脂蛋白形成復合體，能夠迅速轉運膽固醇酯到巨噬細胞內,增高了斑塊脂質池中膽固醇酯和游離膽固醇的濃度,導致脂質硬度下降,增加了斑塊的不穩定性；通過誘導基質金屬蛋白酶的表達，加速了纖維帽中細胞外基質的降解，導致纖維帽破裂，從而造成粥樣硬化斑塊破裂[3-4]。所以,SAA參與了動脈粥樣硬化的起始和進展，促進粥樣斑塊形成，導致斑塊破裂及血栓形成。

CRP是由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白,在動脈粥樣硬化過程中,CRP作為炎性反應的產物參與了整個過程[5]。CRP可能通過以下幾個方面促進了動脈粥樣硬化的形成和發展：刺激單核細胞釋放血栓前組織因子;激活粥樣斑塊內的補體系統,造成斑塊不穩定，增加了脫落概率；誘導多種黏附分子的表達，促進粥樣斑塊的形成[6]。從早期到晚期動脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP,且隨著病變的不同時期CRP的水平發生變化，說明CRP與動脈粥樣硬化的發展可能存在密切關聯,動脈粥樣硬化斑塊內的炎性反應是斑塊破裂的主要促發因素,可以促進動脈血栓形成,是腦梗死的主要原因。

2 SAA和CRP在腦梗死方面的研究

2.1腦梗死患者SAA和CRP的血清學變化 正常情況下,SAA以痕量(1～5 mg/L)存在,半衰期只有50 min，當機體受到各種炎性反應刺激時，在5～6 h就會對各種損傷做出反應，其在血清中的濃度可升高約1000倍，在8～12 h內可達到峰值,如果沒有必要的治療，SAA在體內持續升高，至少能維持28 d[7]；一旦炎癥被控制，可迅速降至正常水平。因此，SAA被認為是最敏感的炎性標志物之一。

CRP半衰期較長，約19 h，成人正常值0～10 mg/L。時段有很高的準確度。在生理條件下，其濃度保持相對穩定；急性炎性時，CRP合成速率迅速增加，一般而言，CRP在組織損傷后6 h開始升高,48 h達到峰值。當致病因素清除后,其含量急速下降,1周內可恢復正常[8]。與健康人群相比，CRP在一次腦梗死發生后顯著增高，約第3日升至最高峰，至少能維持28 d，因此可作為近期腦卒中的一個預測指標[7]。

2.2SAA和CRP與斑塊穩定性的關系 大量研究證實，依據斑塊的解剖學特點可將斑塊分為穩定及不穩定斑塊兩種類型,也是動脈粥樣硬化斑塊存在的兩種狀態[9]。動脈粥樣硬化病灶的結構和組成是發生高危事件的決定因素，而非血管狹窄程度[10]。炎癥因子參與了頸動脈粥樣硬化的形成與發展，對1268例患者進行頸動脈超聲檢查，檢測頸動脈血流速度，并按狹窄程度分類，隨訪中測定CRP和SAA時發現，CRP和SAA從基礎狀態到隨訪過程中，均與動脈粥樣硬化進展顯著相關[11]。Buyukhatipoqlu等[12]的研究證明，在慢性炎性反應疾病中，血管病理學研究顯示的SAA水平與頸動脈內膜-中層厚度呈正相關。炎性過程在動脈粥樣硬化的形成中起關鍵作用,從啟動期白細胞的募集到最終不穩定斑塊的碎裂,均需要炎性反應的參與。CRP作為一種反映炎癥的急性時相蛋白，對頸動脈粥樣硬化斑塊的發生、進展及破裂起關鍵作用。謝旭芳等[13]觀察年齡在34～45歲之間的腦梗死患者112例，發現患者中不穩定斑塊組與穩定斑塊組血清CRP水平均高于無斑塊組，且不穩定斑塊組又高于穩定斑塊組，說明血清CRP水平不僅能反映頸動脈斑塊的硬化程度，而且可反映斑塊的穩定程度，提示CPR與腦梗死的發生密切相關，是青年腦梗死的致病危險因素。

2.3SAA和CRP與神經功能缺損程度以及預后的關系 國外許多學者認為，SAA、CRP水平可作為評價急性缺血性腦卒中病情嚴重程度和判定預后的一個敏感指標，可預測腦卒中早期神經功能的惡化[14]。Rallidis等[15]203例腦梗死患者于發病12 h內監測SAA、CRP水平，14例患者在住院期間死亡，這些患者的SAA、CRP水平顯著高于其他患者；在校正多種危險因素后發現，SAA水平組、CRP水平組住院死亡的風險增加9%和14%。Idicula等[16]通過測定缺血性腦卒中后72 h的CRP水平，把CRP=10.1 mg/L作為一個分界值，大于此分界值者作為A組，小于此分界值者作為B組，在校正多種危險因素后發現：A組存活率顯著低于B組,提示高水平的CRP可作為缺血性腦卒中死亡的獨立預測因素。對于超急性期(發病<6 h)的患者，建議發病后6 h之內盡快檢測CRP水平，如果其水平顯著升高，提示腦梗死體積較大或腦梗死癥狀重，如果符合溶栓指征，則立即給予溶栓治療，減小梗死體積，減輕病情嚴重程度。Rajeshwar等[17]的研究也得出類似結論，并認為CRP水平可成為判斷心腦血管疾病風險及預后的高敏感的非特異性指標。有學者報道，測定首次發生腦梗死患者的血清CRP水平，以15 mg/L為界可將腦梗死的預后分為兩種類型:良性型，CRP<15 mg/L,這些患者再次發生心腦血管病的可能性較低，預后較好,病死率、殘疾率也較低;惡性型，CRP>15 mg/L,這些患者1年內腦梗死復發的可能性大，預后較差,病死率、致殘率也較高[18]。有研究表明，缺血性腦卒中患者測量炎性標志物可以預測腦卒中的復發，對于腦梗死出院患者，可定期監測CRP水平，如果長期監測CRP水平較高，則提示其復發率較高[19]。

2.4SAA和CRP與腦梗死分型的關系 Brea等[4]觀察24例腦梗死患者，其中動脈粥樣硬化血栓形成腦卒中患者12例，心源性栓塞患者12例，對其梗死后血樣進行蛋白組學分析發現，動脈粥樣硬化血栓形成腦卒中患者的SAA水平比心源性栓塞患者至少高4倍以上，表明SAA水平增高與動脈粥樣硬化血栓形成腦卒中密切相關，可用來鑒別缺血性腦卒中亞型。Terruzzi等[20]研究表明，CRP可作為腦梗死患者病因分型的生化標志物,并證實心源性栓塞型腦梗死患者的血清CRP水平最高,并可作為心源性栓塞型腦梗死的生化標志物。周平等[21]選擇72 h內入院的急性腦梗死患者40例，其中后循環梗死17例、前循環梗死23例，分別在入院24 h內及病程7 d、12 d抽取靜脈血，檢測CRP水平，經分析前后循環梗死患者血清CRP水平差異無統計學意義。而唐風云等[22]觀察84例腦梗死患者的血清CRP水平，經統計分析，認為后循環腦梗死比前循環梗死顯著增高，后循環腦梗死主要包括急性枕葉梗死、腦干梗死、小腦梗死及基底動脈尖綜合征等,其血清CRP升高的程度卻無顯著性差異，這表明后循環腦梗死患者可能比前循環腦梗死者有更高的炎癥狀態,血清CRP水平可能成為鑒別前、后循環梗死的預測因子，以更好地指導臨床治療。

目前對于SAA和CRP與腦梗死相關性的研究觀點不一，Elkind等[23]認為SAA和CRP與心肌梗死有相關性，而與腦梗死無明顯相關性。

3 SAA、CRP與治療藥物評價

研究表明，阿司匹林通過抑制環氧化酶2，進一步抑制斑塊內的炎性反應，增加了斑塊的穩定性[24]。Ridker等[25]觀察兩組患者，一組為543例健康的男性，以后出現心肌梗死、腦梗死或靜脈血栓形成,另一組543例參與者在隨訪超過8年未發生任何血管病,隨機給患者阿司匹林或安慰劑,結果證實CRP能夠預測心腦血管事件的發生，服用阿司匹林能夠減少首次栓塞事件，可降低血管病的發病率。

周波等[26]應用阿托伐他汀治療78例不穩定心絞痛患者，分別檢測患者治療前和治療14 d后以及對照組血脂、SAA和CRP水平，結果發現應用阿托伐他汀可以顯著降低SAA、CRP水平，降低程度可能與阿托伐他汀劑量有關，應用40 mg比20 mg降脂治療對于降低SAA、CRP水平可能具有更大的治療價值。

有人報道，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對于降低SAA的治療可能有效[27]。此外，適量運動、減肥、膳食纖維、戒煙以及減少空氣污染等也有可能降低血漿SAA、CRP水平[28]，所以健康的生活習慣和均衡飲食可以減少腦血管病的發生率，這也與現實相一致。

4 結 語

綜上所述，SAA與CRP參與了動脈粥樣硬化形成的全過程，與腦梗死的分型、預后等密切相關，臨床上通過應用藥物及采取其他措施降低這兩種炎性標志物，就能減少缺血性腦卒中的發病率。同時，研究者們也看到雖然SAA與CRP同為急性時相蛋白,且在很多方面SAA較CRP的靈敏度、特異度更高,但SAA在臨床應用中的研究遠遠不如CRP,很多機制仍不清楚。然而,隨著人們對SAA認識的不斷加深,它在腦梗死方面應該會有廣闊的應用前景,尤其在腦梗死的分型、治療、判斷預后及預防復發中可能會有更好的應用價值。

[1] Hua S,Song C,Geczy CL,etal.A role for acute-phase serum amyloid A and high-density lipoprotein oxidative stress,endothelial dysfunction and atherosclerosis[J].Redox Rep,2009,14(5):187-196.

[2] Bozinovski S,Hutchinson A,Thompson M,etal.Serum amyloid a is a biomarker of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(3):269-278.

[3] Carty CL,Heagerty P,Heckbert SR,etal.Association of genetic variation in serum amyloid-A with cardiovascular disease and interactions with the IL6,IL1RN,IL1β and TNF genes in the Cardiovascular Health Study[J].J Atheroscler Thromb,2009,16(4):419-430.

[4] Brea D，Sobrino T，Blanco M，etal.Usefulness of haptoglo bin and serum amyloid A proteins as biomarkers for athero-thrombotic ischemic stroke diagnosis confirmation[J].Ather osclerosis，2009，205(2)：561-567.

[5] Sridevi D,Simona V,Devid S,etal.Role of C-reactive protein in contributing to increased cardiovascular risk in metabolic syndrome[J].Curr Atheroscler Rep,2010,12(2):110-118.

[6] Avanzas P,Arroyo-Espliguero R,Cesin-Sales J,etal.Multiple complex stenses hiish neutrophil count and C-reactive protein leveh in patients with chronic stable angina[J].Atherosclerosis,2004,175(1):151-157.

[7] Elkind MS,Coates K,Tai W,etal.Levels of acute phase proteins remain stable after ischemic stroke[J].BMC Neurol,2006,10(6):237-238.

[8] 王凡.C反應蛋白的檢測與臨床應用進展[J].檢驗醫學與臨床，2011,8(14):1761-1763.

[9] 虞華鵬,趙成軍,姜婕，等.血管內超聲評價斑塊穩定性及其與血清高敏C反應蛋白和白細胞介素6的關系[J].中國動脈硬化雜志,2010，18(10)：810-812.

[10] Rizzo M,Corrado E,Coppola G,etal.Prediction of cerebrovascular and cardiovascular events in patients with subclinical carotid atherosclerosis the role of C-reactive protein[J].J Investig Med,2008,56(1):32-40.

[11] Schillinger M,Exner M,M Lekusch W,etal.Inflammation and Carotid Artery Risk for Atherosclerosis Study(ICARAS)[J].Circulation,2005,111(17):2203-2209.

[12] Buyukhatipoqlu H,Tiryaki O,Tahta K,etal.Inflammation as a risk factor for carotid intimal-medial thickening.a measure of subclinical atherosclerosis in haemodialysis patients:the role of Chlamydia and cytomegalovirus infection[J].Neprology(carlton),2007,12(1):25-32.

[13] 謝旭芳，王衛真，賴全圖.同型半胱氨酸和C反應蛋白與青年腦梗死頸動脈粥樣硬化的關系[J].中國現代醫學，2011,21(32)：4004-4007.

[14] Seo WK，Seok HY，Kim JH，etal.C-Reactive Protein is a Predictor of Early Neurologic Deterioration in Acute Ischemic Stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(3):181-186.

[15] Rallidis LS,Vikelis M,Panagiotakos DB,etal.Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischaemic stroke[J]．Atherosclerosis，2006，189(1)：193-197.

[16] Idicula TT,Brogger J,Naess H,etal.Admission C-reactive protein after acute ischemic stroke is associated with stroke severity and mortality:the ‘Bergen stroke study′[J].BMC Neurol,2009,28(9):18-22.

[17] Rajeshwar K,Kaul S,Al-Hazzani A,etal.C-reactive protein and nitric oxide levels in ischemic stroke and its subtypes:Correlation with clinical outcome[J].Inflammation，2012,35(3):978-984.

[18] Ryu SR,Choi IS,Bian RX,etal.The effect of C-reactive protein on functionaloutcome in ischemic stroke patients[J].Int J Neurosci,2009,119(3):336-344.

[19] Di Napoli M,Schwaninger M,Cappelli R,etal.Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke:a statement for health care professionals from the CRP Pooling Project members[J].Stroke,2005,36(6):1316-1319.

[20] TerruzziA,Valente L,MarianiR,etal.C-reactive protein and aetiological subtypes of cerebral infarction[J].Neurol Sci,2008,29(4):245-249.

[21] 周平，李迎秋，李衛東，等.急性腦梗死患者血清高遷移率族蛋白B1和超敏C反應蛋白水平的變化及其臨床意義[J].中國危重病急救醫學,2012,24(5)：265-268.

[22] 唐風云,何戰軒.前、后循環急性腦梗死患者血清hs-CRP濃度的變化及臨床意義[D].沈陽：中國醫科大學，2010.

[23] Elkind MS,Luna JM,Moon YP,etal.High-sensitivity C-reactive protein predicts mortality but not stroke[J].Neurology,2009,73(16):1300-1307.

[24] Miller M.Lipid levels in the post-acute coronary syndrome setting:destabilizing another myth?[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(15):1446-1447.

[25] Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,etal.Inflammation,aspirin,and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy-men[J].N Engl J Med,1997,336(14):973-979.

[26] 周波，付菱，李鈺.不同劑量阿托伐他汀對不穩定心絞痛患者血脂及血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白的影響[J].海南醫學,2012,23(4):7-10.

[27] Kurata A,Nishizawa H,Kihara S,etal.Blockade of angiotensinⅡtype-l receptor reduces oxidative stress in adipose tissue and ameliorates adipocytokine dysregulation[J].Kidney Int，2006,70(10):1717-1724.

[28] Barregard L,Sallsten G,Gustafson P,etal.Experimental exposure to wood smoke particles in healthy humans:effects on markers of inflammation,coagulation,and lipid peroxidation[J].Inhal Toxicol,2006,18(11):845-853.