藥物洗脫支架和金屬裸支架在急性心肌梗死中應(yīng)用的對(duì)比研究進(jìn)展

宋飛月(綜述)，戴曉燕(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，烏魯木齊 830000； 2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，烏魯木齊 830000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的治療首選直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入再灌注治療，可以迅速開(kāi)通罪犯血管，挽救頻死心肌，減少梗死面積，增加患者生存率，提高患者生存質(zhì)量。Dotter等[1]在1964年首次提出了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的概念，并擬用硅橡膠或塑料來(lái)支撐血管腔以保持血流通暢。Sigwart等[2]在1987年成功實(shí)施了第一例冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)。冠狀動(dòng)脈介入經(jīng)歷了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、金屬裸支架(bare metal stents，BMS)放置和藥物洗脫支架(drug-eluting stens，DES)放置三座里程碑。隨著B(niǎo)MS的廣泛使用，逐漸暴露出其支架內(nèi)再狹窄問(wèn)題；DES的出現(xiàn)極大地降低了支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，但近年來(lái)多種研究結(jié)果表明，DES存在晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，其安全性存在質(zhì)疑。近年來(lái)DES與BMS的應(yīng)用探討成為研究熱點(diǎn)。

1 支架內(nèi)血栓的相關(guān)影響因素

1.1支架內(nèi)狹窄及血栓形成危險(xiǎn)因素 ①支架因素：支架的外形構(gòu)造，支架表面有無(wú)多聚物和涂層藥物，支架的大小、長(zhǎng)度、類型、數(shù)量。②術(shù)者操作因素：術(shù)者的熟練程度，夾層問(wèn)題和支架的擴(kuò)張不全。③患者因素：臨床合并疾病包括糖尿病、腎病、高血脂、高血壓、自身免疫疾病等，射血分?jǐn)?shù)降低，患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度，患者出血風(fēng)險(xiǎn)高和不能長(zhǎng)期耐受抗血小板治療藥物等。④冠狀動(dòng)脈病變血管因素：病變部位、病變長(zhǎng)度、病變直徑、狹窄程度、斑塊特性。冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄及血栓形成的發(fā)生率，左前降支>左旋支>右冠狀動(dòng)脈；管徑<3 mm者血栓形成發(fā)生率高。⑤藥物因素：抗血小板藥物的應(yīng)用對(duì)不同患者的有效程度，用藥的規(guī)范性，藥物應(yīng)用的療程[3]。

1.2支架內(nèi)狹窄形成過(guò)程 支架放置過(guò)程中，導(dǎo)絲的操作、球囊的擴(kuò)張及支架對(duì)血管壁的刺激均不可避免的對(duì)血管壁造成損傷。支架內(nèi)再狹窄是機(jī)體對(duì)損傷的一種過(guò)度的愈合反應(yīng)，形成機(jī)制包括血管彈性回縮、血管負(fù)性重構(gòu)、血栓形成并機(jī)化、細(xì)胞外基質(zhì)聚集、新生血管內(nèi)膜增殖等，DES就是為防止新生血管內(nèi)膜增殖、平滑肌細(xì)胞過(guò)度增生的產(chǎn)物。

1.3藥物涂層支架預(yù)防支架內(nèi)狹窄的機(jī)制 由于DES所含藥物量的限制，當(dāng)聚合物在藥物釋放完后滯留在血管壁與支架中間，可能導(dǎo)致血管局部過(guò)敏反應(yīng)或炎性反應(yīng)[4]。DES可能還有一些遲發(fā)性的毒性作用。DES抑制甚至可能阻斷血管壁的生理愈合，導(dǎo)致血管壁的持續(xù)不愈合，所引起的炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致血管壁正性重構(gòu)，甚至動(dòng)脈瘤的形成，血液中促凝物質(zhì)的增多在晚期支架內(nèi)血栓形成中也起到了促進(jìn)作用。

2 DES與BMS在AMI中的應(yīng)用

目前關(guān)于DES與BMS在AMI中的應(yīng)用有很多相關(guān)研究，研究者主要關(guān)心的是支架置入術(shù)后主要心臟不良事件、靶血管重建率、靶血管重構(gòu)、病死率、心肌梗死率和支架內(nèi)血栓形成。

一項(xiàng)血管成形術(shù)和支架治療AMI一致性結(jié)果(HORIZONS-AMI)試驗(yàn)包含3005例AMI合并糖尿病的患者，是對(duì)使用DES與BMS應(yīng)用的安全性進(jìn)行對(duì)比研究，其中478例合并糖尿病患者和2527例非糖尿病患者被隨機(jī)分配接受紫杉醇藥物洗脫支架(paclitaxel-eluting stent，PES)和BMS，術(shù)后12個(gè)月結(jié)果顯示，PES組與BMS組比較，靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)在合并糖尿病患者顯著降低(11.2% vs 5.2%，P=0.03)，非糖尿病患者也顯著降低(6.8% vs 4.3%，P=0.02)；術(shù)后13個(gè)月的血管造影結(jié)果顯示，使用PES的糖尿病患者晚期血管再狹窄和管腔丟失也大大降低；在12個(gè)月內(nèi)，合并糖尿病和非糖尿病患者在使用PES與BMS的心肌梗死復(fù)發(fā)率、病死率、腦卒中率、支架內(nèi)血栓形成率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。因此，該試驗(yàn)為PES在ST段抬高性心肌梗死患者中的應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)支持。但該試驗(yàn)的結(jié)果僅適用于PES，將來(lái)還需要更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明其他DES應(yīng)用于ST段抬高性心肌梗死患者的安全性和有效性。在冠狀動(dòng)脈分叉病變及多支病變的患者中，DES比BMS可顯著降低主要不良心血管事件和TLR[6-9]。近年來(lái)的一些臨床隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)，DES較BMS可降低血管的再形成和TLR，不增加病死率、心肌梗死和主要心臟不良事件的發(fā)生率[10-14]。有日本學(xué)者報(bào)道，在隨訪5年的研究中DES與BMS相比，只是在第1年內(nèi)能減少TLR，1年后這種優(yōu)勢(shì)就會(huì)消失，長(zhǎng)期的心臟主要事件的發(fā)生率沒(méi)有明顯差異[15]。但其他一些研究結(jié)果表明，DES可能增加晚期支架血栓形成率[12，16-17]。關(guān)于晚期支架血栓形成問(wèn)題，在2006年3月美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)公布的“巴塞爾支架成本-療效試驗(yàn)-后期血栓事件”試驗(yàn)就顯示，使用DES可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮化延遲，停用氯吡格雷后增加支架內(nèi)血栓導(dǎo)致死亡或心肌梗死；12個(gè)月時(shí)心源性死亡在DES組和BMS組的發(fā)生率為1.2%和0%(P=0.09)，非致命性心肌梗死的發(fā)生率為分別為4.1%和1.3%(P=0.04)，心源性死亡或非致命性心肌梗死的發(fā)生率分別為4.9%和1.3%(P=0.01)；所有血栓相關(guān)事件發(fā)生率分別為2.6%和1.3%(P=0.23)，其中使用DES發(fā)生血栓相關(guān)事件的概率為BMS的2～3倍，DES發(fā)生心源性死亡或非致命性心肌梗死為BMS的4倍[18]。為降低支架內(nèi)再狹窄而付出更大的代價(jià)，這就使很多臨床醫(yī)師對(duì)于如何選擇支架這一問(wèn)題感到了困惑。

Ong等[19]的T-SEARCH、Williams等[20]的DEScover研究表明，AMI患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療使用DES比BMS能顯著減少遠(yuǎn)期病變血管的再狹窄和TLR。隨著DES的應(yīng)用，患者的高發(fā)病率和病死率,特別是由于支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)等被暴露出來(lái)[21-22]。Daemen等[22]研究了8146例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，其中3823例接受雷帕霉素物洗脫支架(sirolimus-eluting stent，SES)治療，4323例接受PES治療，結(jié)果顯示：支架血栓總體事件中，早期支架血栓形成60%，晚期支架內(nèi)血栓形成40%；支架植入后的3年內(nèi)晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生每年以0.6%的恒定速率增長(zhǎng)；SES和PES早期支架血栓形成的發(fā)生率類似，分別為1.1%和1.3%，但晚期支架內(nèi)血栓,PES比SES更頻繁(1.8% vs 1.4%)(P=0.031)；在支架血栓形成過(guò)程中，患者早期和晚期使用雙重抗血小板治療率分別為87%和23%(P<0.0001)。支架血栓形成的額外因素包括支架覆蓋部位的血管受損延遲愈合[23-24]，血栓的負(fù)荷過(guò)重，支架的貼壁不良[25]，血管腔收縮后的血管結(jié)構(gòu)變化[26]。AMI的冠狀動(dòng)脈血管病變多為不穩(wěn)定的斑塊，相比于穩(wěn)定斑塊脂核更大，而DES所用藥物為脂溶性，可能在不穩(wěn)定斑塊中的濃度更大及存留時(shí)間更長(zhǎng)。在動(dòng)脈粥樣硬化的血管置入DES到完全的血管內(nèi)皮化修復(fù)，至少需要2年時(shí)間，這樣支架就可能較長(zhǎng)時(shí)間暴露于血流中，容易引發(fā)急性、亞急性血栓甚至晚期血栓形成。支架術(shù)后24 h支架內(nèi)發(fā)生的血栓為急性支架血栓形成，術(shù)后24 h至30 d發(fā)生的血栓為亞急性支架血栓形成，主要與支架放置過(guò)程的操作有關(guān)[27]，術(shù)后30 d至1年或更晚的血栓形成為晚期支架血栓形成。BMS與DES相比這些情況就會(huì)大大改觀，因?yàn)樾g(shù)后數(shù)周或數(shù)月即可完成血管內(nèi)皮化過(guò)程[29]。

目前的臨床薈萃分析研究結(jié)果表明，AMI患者置入DES能明顯降低TLR。Moreno等[29]研究表明，DES與BMS相比能顯著降低TLR，他們對(duì)25個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行DES與BMS比較的Meta分析,其中包括9791例患者,在隨訪期間(6～12個(gè)月)364例患有AMI；DES組患者發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(3.3% vs 4.2%，P=0.03)。該結(jié)果表明，使用DES在支架植入術(shù)后最初12個(gè)月不僅明顯降低血管的再形成，而且減少了AMI發(fā)生率；本研究對(duì)于支架內(nèi)血栓形成未做研究；與Pasceri等[30]、Pan等[31]、Dibra等[32]及Hao等[33]對(duì)于DES能明顯降低TLR的研究結(jié)論一致，在病死率、復(fù)發(fā)心肌梗死率及支架血栓形成方面，這些研究均無(wú)明顯差異。以上薈萃分析對(duì)于患者隨訪時(shí)間較短，大多是1年左右，對(duì)DES與BMS相比的長(zhǎng)期效果未行闡述。Piccolo等[34]對(duì)6774例ST抬高性心肌梗死患者進(jìn)行了隨訪≥3年的較長(zhǎng)期研究，DES與BMS比較能顯著降低TLR(P<0.0001)，未增加病死率(P=0.18)、再梗死率(P=0.88)、整體支架血栓形成(P=0.66)，DES晚期支架血栓和1年后發(fā)生血管的再形成顯著增加(P=0.03)。

綜上所述，AMI患者置入DES與BMS相比，在早期已充分證明能降低TLR，未增加病死率、復(fù)發(fā)心肌梗死率及支架血栓形成。但晚期DES與BMS相比并無(wú)明顯獲益，相反DES增加遲發(fā)晚期(>1年)支架內(nèi)血栓發(fā)生率，DES遲發(fā)晚期血栓的發(fā)生既可能與手術(shù)本身有關(guān)，也可能與患者的基礎(chǔ)病情相關(guān)；目前的研究認(rèn)為，DES遲發(fā)晚期支架內(nèi)血栓可能與DES導(dǎo)致內(nèi)皮愈合延遲、增加炎性反應(yīng)密切相關(guān)[4]。DES晚期支架血栓問(wèn)題成為限制DES應(yīng)用的主要原因。

3 結(jié) 語(yǔ)

AMI患者選擇BMS放置還是DES放置的利弊應(yīng)根據(jù)患者的自身情況進(jìn)行綜合評(píng)估。我國(guó)很大一部分患者來(lái)自農(nóng)村，DES與BMS相比昂貴的費(fèi)用及后期需長(zhǎng)期口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物，不僅增加了家庭負(fù)擔(dān)，而且可能使一部分患者自行停藥而造成嚴(yán)重后果。對(duì)于血管直徑較大、局限性病變、需擇期手術(shù)、腫瘤及某些血液病患者無(wú)法長(zhǎng)期服用雙聯(lián)抗血小板藥物者，應(yīng)選擇BMS治療。對(duì)于分叉病變、前降支近端病變、開(kāi)口部位病變、小血管病變、冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)病變、彌漫性復(fù)雜病變及合并糖尿病等術(shù)后存在狹窄風(fēng)險(xiǎn)較高的患者選擇DES治療[35-36]。

關(guān)于晚期支架內(nèi)血栓等諸多因素的影響，當(dāng)前研究認(rèn)為對(duì)于AMI患者DES放置并不能完全取代BMS放置，相反BMS在某些方面比DES更具有優(yōu)勢(shì)。隨著新一代DES的出現(xiàn)，這些問(wèn)題可能會(huì)改善，新型DES的出現(xiàn)對(duì)支架血栓問(wèn)題，尤其是晚期血栓正在逐步得到改善[37-38]，同時(shí)下一代DES “生物可吸收的血管骨架”有可能在未來(lái)再一次掀起新的革命，期待更多的研究成果來(lái)證實(shí)新型DES的安全性及有效性。

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