混合痔吻合器痔上黏膜環切術后應用重組人酸性成纖維細胞生長因子對創面愈合及瘢痕的影響

王立偉 吳春曉 王毅剛

1.石家莊市第一醫院肛腸外科，河北石家莊050011；2.石家莊市中醫醫院，河北石家莊050000；3.河北省唐山市工人醫院，河北唐山063000

混合痔吻合器痔上黏膜環切術后應用重組人酸性成纖維細胞生長因子對創面愈合及瘢痕的影響

王立偉1吳春曉2王毅剛3

1.石家莊市第一醫院肛腸外科，河北石家莊050011；2.石家莊市中醫醫院，河北石家莊050000；3.河北省唐山市工人醫院，河北唐山063000

目的評價混合痔吻合器痔上黏膜環切術（PPH）后應用重組人酸性成纖維細胞生長因子（rh-aFGF）對傷口愈合及遠期瘢痕的影響。方法采用前瞻性、隨機數列表、分配隱藏等臨床試驗設計方法選擇2012年6月～2013年2月河北省二個研究醫院混合痔患者104例為研究對象，隨機分為試驗組和對照組，每組各52例。兩組均給予PPH套扎技術，試驗組給予20 mL外用凍干rh-aFGF沖洗，對照組給予太寧栓治療。評價兩組患者的住院時間、癥狀體征評分、恢復工作時間，并觀察患者的瘢痕形成、肛門狹窄、肛門失禁指數及復發情況。結果試驗組完全愈合時間、恢復工作的時間及住院時間[（9.58±1.56）、（11.48±0.59）、（3.74±0.44）d]明顯少于對照組[（7.42±1.42）、（15.41±0.38）、（4.67±0.45）d]，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。試驗組延遲愈合發生率（1.9%）明顯低于對照組（13.4%），甲級愈合率（96.1%）明顯高于對照組（84.6%），兩組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組瘢痕形成率及肛門狹窄率（17.3%、1.9%）均低于對照組（38.4%、11.5%），兩組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論rhaFGF僅能縮短PPH后傷口愈合時間，減少遠期瘢痕形成及肛門狹窄，對患者復發無明顯影響。

重組人酸性成纖維細胞生長因子；混合痔；愈合；復發

痔是一種十分常見的病，有“十男九痔、十女十痔”的通俗說法，金定國[1]報道我國痔瘡的發病率約為46%，1995～1997年，李春雨等[2]對保定市7635例體檢者中發現，肛腸病的總患病率為62.88%，而混合痔又占肛腸病的80.98%。自1998年Longo發明經肛門吻合器痔上黏膜環切術（PPH）在痔瘡領域的應用較為廣泛。PPH具有術后疼痛少、手術時間短、術中出血少、術后住院時間短等優點，然而PPH后依然存在污染可能，從而導致傷口完全愈合存在一定的困難，術后可能出現出血，肛門疼痛、滲出、吻合口狹窄等并發癥，導致病人延遲愈合，住院時間延長，患者恢復工作的時間延長[3]。重組人酸性成纖維細胞生長因子（rhaFGF）是第二代生長因子，是采用基因工程技術提取的多肽生長因子，具有促進愈合、縮短愈合時間、預防瘢痕的作用[4]，基于此，本研究于2012年1月～2013年2月開展了一項多中心、前瞻性、隨機對照的臨床試驗，以評價rh-aFGF對混合痔的創面愈合的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年2月3個研究醫院的混合痔患者120例為研究對象，將其隨機分為試驗組和對照組，每組各52例。

1.2 入選標準

①年齡12～75歲，男女不限；②混合痔診斷為Ⅱ期以上，診斷標準參照《痔臨床診治指南（2006版）》[5]，混合痔是內痔和相應部位的外痔血管叢融合，主要臨床表現為內痔與外痔癥狀同時存在，嚴重時表現為環狀痔脫出；③患者血常規、凝血指標、肝腎功能、心功能等屬于正常范圍內，并無手術禁忌證；④既往無痔瘡手術史亦無肛門形態和功能異常者；⑤1個月內采用具有促進愈合的藥物治療（包括中成藥軟膏劑、表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等）；⑥患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并有肛瘺、肛裂、肛周膿腫、大腸息肉、結直腸癌、潰瘍性結腸炎等其他肛腸疾病的患者；②處于生理期、妊娠及哺乳期的婦女；③合并有影響傷口愈合的疾病，如免疫缺陷（艾滋病）、糖尿病、凝血障礙、瘢痕體質；④患者合并肝功能（ALT，AST＞3×ULN）、腎功能異常（肌酐＞3×ULN）、心功能評級為紐約分級Ⅲ～Ⅳ期；⑤患者合并有精神異常，不能描述主觀性癥狀，或具有手術禁忌證（如嚴重腹瀉、嚴重感染）。

1.4 中止標準

①嚴重的手術并發癥；②藥物治療7 d內未顯示效果；③患者因自身原因主動停止該項臨床研究；④藥物產生較為嚴重的不良反應，可能對患者的病程產生負面影響；⑤研究者認為患者不適合繼續采用rh-aFGF治療。

1.5 方法

采用多中心、隨機、開放性臨床對照試驗方法。根據過往臨床研究結果結合文獻報道[4]，本研究開展兩組之間的優效性檢驗。試驗組與對照組1∶1分配病例，考慮脫落率為10%行樣本容量估計，入選3個臨床研究中心，入選陳舊性Ⅱ期及以上肛裂患者。分組方法采用多中心分層、SAS 8.0軟件生成數列表隨機分組。

兩組均采用PPH加外痔切除術，術前準備：①術前常規口服15%甘油果糖250 mL。②取側臥位，麻醉后苯扎溴胺消毒肛管直腸下段。③在擴肛器引導下置入透明肛鏡并固定于周邊皮膚，充分擴肛，若脫垂的痔組織過多，采用無創鉗牽拉痔組織，固定后再行復位，充分暴露痔上黏膜。在肛鏡縫扎器的引導下，在齒線上2～4 cm荷包縫合。荷包縫線潛行于黏膜下層，針數以4～9針為宜。打開圓形吻合器至最大位置，將釘鉆頭置入并位于荷包線之上，收緊后固定。拉出荷包線尾端。旋緊吻合器，擊發后握緊0.5 min后松開手柄，將吻合器緩慢退出肛內，如遇活動性出血或滲血則采用電凝止血。④對于外痔皮贅，V型切口給予切除，若存在多個切口，則應保留皮橋。術后試驗組采用rh-aFGF（上海騰瑞制藥有限公司生產，批號：S1114，商品名艾夫吉夫）4 mL，20 mL生理鹽水配置后沖洗切口，肛門置入排氣管，明膠海綿嵌入創腔無菌紗布加壓包扎固定，每日將rh-aFGF噴濕紗布，塞于肛管處，同時直接噴于創面3～5次/d（由家屬操作）。對照組則充分止血后，肛門置入排氣管，明膠海綿嵌入創腔，并以太寧栓塞肛。兩組患者均連續應用至少7 d，出院后，每日便后，可自行噴霧rha-FGF或塞于肛管。

1.6 評價指標

近期指標：于術后第1、3、5、15、30天觀察患者傷口的疼痛評分、出血、創面水腫，肉芽生長情況、水腫及滲出情況。記錄兩組患者傷口愈合時間、住院時間、恢復工作時間、抗生素應用時間及傷口延后愈合（愈合時間超過15 d）人數。術后疼痛采用VAS（visual analoguescale）評分法（0～10分）。采用分值評價出血：不出血為0分；便紙血染為1分；滴血10滴以下為2分；滴血10滴以上為3分；噴射狀出血為4分。根據傷口邊緣評分評價水腫：不水腫為0分；創緣輕度水腫，創面肉芽平整為1分；創緣輕度水腫，創面肉芽不平整為2分；創緣水腫明顯，創面不平整為3分；創緣嚴重水腫，并伴血栓形成為4分。滲出：無滲出為0分；輕微滲出為1分；滲出量較多，但未形成流體狀為2分；滲出液直接流出且呈黏稠狀為3分；滲出液直接流出且呈流水狀為4分。肉芽評分：愈合為0分；肉芽鮮紅易出血為1分；肉芽暗紅不易出血為2分；肉芽色暗為3分。傷口完全愈合評價標準：患者排便順暢，排便時無肛門疼痛及出血，無便紙血染，肛門傷口完全愈合，肛門指檢順利，無疼痛及出血發生。遠期指標：6個月采用門診隨訪方式，觀察患者肛門狹窄、肛管瘢痕、肛門失禁指數、復發人數。

1.7 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（s）表示，兩組間比較采用t檢驗，若方差不齊則采用非參數檢驗方法；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

104例混合痔患者，近期隨訪率100%，無脫落發生，遠期隨訪84例，試驗組脫落9例，對照組脫落11例。兩組年齡、性別、內痔分級、面積、出血評分、病程、分布位置等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均有脫落病例，其中試驗組脫落3例，對照組脫落6例，兩組脫落情況相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 一般資料比較（x±s）

2.2 兩組近期指標比較

兩組術后完全愈合時間、恢復工作時間及住院時間相比，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。另外隨訪15～30 d，發現試驗組及對照組延遲愈合發生率分別為1.9%和13.4%，傷口甲級愈合率分別為96.1%和84.6%，兩組相比，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組近期指標比較

2.3 兩組術后1、3 d癥狀、體征評分

兩組術后3 d，疼痛評分、水腫評分、出血評分，兩組比較并無明顯差異，即rh-aFGF并未改善疼痛、水腫、出血癥狀（P＞0.05）。但可明顯改善創面滲出及肉芽生長并優于對照組（P=0.018）。見表3。

表3 兩組術后1、3 d癥狀、體征評分比較（分，±s）

表3 兩組術后1、3 d癥狀、體征評分比較（分，±s）

注：與對照組治療后同一時間比較，*P＜0.05

組別疼痛水腫出血滲出肉芽對照組（n = 5 2）術后1 d術后3 d試驗組（n = 5 2）術后1 d術后3 d 6 . 5 ± 0 . 5 2 . 2 ± 0 . 3 3 . 4 ± 0 . 6 1 . 5 ± 0 . 6 3 . 3 ± 1 . 2 1 . 3 ± 1 . 4 3 . 2 ± 0 . 5 2 . 1 ± 1 . 2 3 . 6 ± 1 . 1 2 . 2 ± 0 . 6 6 . 7 ± 0 . 6*2 . 3 ± 0 . 4*3 . 4 ± 0 . 4*1 . 6 ± 0 . 7*3 . 5 ± 1 . 1*1 . 2 ± 1 . 3*3 . 4 ± 0 . 3*1 . 1 ± 0 . 8*3 . 4 ± 1 . 0*1 . 1 ± 0 . 3*

2.4 遠期指標

隨訪6個月，試驗組瘢痕形成率及肛門狹窄率（17.3%、1.9%）均低于對照組（38.4%、11.5%），兩組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組復發情況、肛門失禁發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組遠期指標比較[n（%）]

2.5 不良反應

對照組太寧栓使用有7例出現皮疹、瘙癢，1例不能耐受，給予服用氯雷他定得到控制，其他患者均未采用對癥治療而自行緩解。觀察組rh-aFGF均使用超過了10 d，其中1例發生瘙癢，其他未發現明顯的不良反應。兩組患者肝、腎、心功能未見具臨床意義的改變，血常規、大便常規亦未見明顯改變。

3 討論

成纖維細胞生長因子，是機體內促進細胞增殖、分裂、分化最為重要的細胞因子。其通過與跨膜受體結合，激活酪氨酸激酶偶聯受體，激活P38-MAPK信號通路、NF-κB信號通路等，促進細胞的生長、發育、分裂。成纖維細胞生長因子分為兩類，一種是酸性的成纖維細胞生長因子，一種為堿性成纖維細胞生長因子[6]。研究顯示酸性的成纖維細胞生長因子，具有更強的親和力，約為堿性的200倍。且其酸性環境，穿透性強于堿性，且不損失皮膚組織[7]。因此可能更適合于臨床應用。

目前上市的rh-aFGF有3個，第一代為重組牛堿性成纖維細胞生長因子，其來源于牛的提取基因，其氨基酸序列與人體并不完全一致。第二代為重組人堿性的成纖維細胞生長因子，其完全來源于人，但是其pH為10～12，在創面局部可能促進微生物產生氨氣，氨氣具有抑制創面愈合作用，抵消其部分促進愈合的作用。2007年，我國首創上市了rh-aFGF，作為第二代的新產品，其pH為4～6[8]，可抑制微生物產生氨氣，軟化焦痂，從而穿透性更強。另外其與受體的親和力為第一代的200倍左右，已有研究證實相比于堿性成纖維細胞生長因子，其依然可縮短愈合時間為1～2 d[9-12]。

本研究采用的是中藥栓劑作為對照組，結果顯示，再鎮痛、止血、減少水腫、抗生素使用時間、肛門失禁方面并無明顯的改善（P＞0.05），但術后沖洗聯合紗布填充的治療方式，可加快患者的愈合時間，縮短約2 d，患者恢復工作的時間縮短約4 d。另外長期隨訪結果顯示，rh-aFGF具有減少瘢痕發生、減少肛門狹窄發生。對患者的復發則無明顯的影響。

本研究采用的前瞻性、隨機對照試驗。限于院內部藥品種類的限制，并未針對性選取人堿性成纖維細胞生長因子作為頭對頭的比較。另外，優于納入標準較為嚴格，入選的病例樣本容量不大，并未能完全的反應rh-aFGF對創面愈合的影響，因此具有一定的局限性。通過長期觀察，rh-aFGF可減少瘢痕的發生，這對內痔患者的術后并發癥具有較高的臨床意義，通過減少瘢痕、減少肛門狹窄，患者的生活質量可明顯提高，尤其是女性未育患者或準備二胎的患者，尤其重要。未來需要擴大病例樣本容量，有條件者可采用雙盲的評價方法，評價rh-aFGF對遠期預后的影響。

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Effect of the application of recombinant human acidic fibroblast growth factoronwoundhealingandscarafterprocedureforprolapseandhemorrhoids

WANG Liwei1WU Chunxiao2WANG Yigang31.Anorectal Section,the First Hospital of Shijiazhuang City,Hebei Province,Shijiazhuang050011,China;2.Shijiazhuang Traditional Chinese Medicine Hospital,Hebei Province,Shijiazhuang050000,China;3.Tangshan Workers Hospital,Hebei Province,Tangshan063000,China

Objective To study the efficacy of recombinant human acidic fibroblast growth factor(rh-aFGF)in promoting wound healing of mixed hemorrhoid after procedure for prolapse and hemorrhoids(PPH).Methods The multiple center,randomized controlled was conducted,104 patients were randomly divided into the experimental group and control group,with 52 cases in each group.Both groups were treated with PPH,the patients of experimental group were treated with 20 mL external use rh-aFGF in addition,and the patients of control group were treated with Titanoreine Suppositor in addition.The hospital stays,signs and symptoms score and the time of return to work in two groups were evaluated,the scarring formation,anal stenosis,anal incontinence index and relapse were observed.Results The time of healing,return to work,and hospital in experimental group[(9.58±1.56),(11.48±0.59),(3.74±0.44)d]were less than those of control group[(7.42±1.42),(15.41±0.38),(4.67±0.45)d],the differences were statistically significant(P＜0.05).The delayed union rate of experimental group(1.9%)was low than that of control group(13.4%),but class A healing rate of experimental group(96.1%)was higher than that of control group(84.6%),the differences of two groups were statistically significant(all P＜0.05).The rate of scar formation and anal stenosis of experimental group(17.3%,1.9%)was low than those of control group(38.4%,11.5%),the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion rhaFGF can short the time time of healing after PPH,and decrease the scarring formation and anal stenosis in future,has no obvious effect on relapse.

Recombinant human acidic fibroblast growth factor;Mixed hemorrhoid;Heallingtime;Relapse

R657.1

A

1673-7210（2014）02（b）-0056-04

2013-10-25本文編輯：任念）